РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ

DOI: https://doi.org/None

С.В. Саакян (1, 2), доктор медицинских наук, профессор, А.Ю. Цыганков(2), кандидат медицинских наук, А.Г. Амирян(1), кандидат медицинских наук, В.И. Логинов(3), кандидат биологических наук 1-Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава России, Российская Федерация, 105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19; 2-Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Российская Федерация, 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; 3-Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии, Российская Федерация, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8 E-mail: [email protected]

Увеальная меланома (УМ) – редкая, агрессивная внутриглазная злокачественная опухоль, приводящая к метастатической болезни более чем у 50% пациентов. Цитогенетические и молекулярные исследования позволили выявить некоторые генетические прогностические факторы, на основе которых возможно достоверное прогнозирование для группы пациентов с УМ. В обзоре представлены основные молекулярные и генетические особенности увеальной меланомы. Приведены современные методы диагностики молекулярно-генетических аберраций, включающие флюоресцентную гибридизацию in situ, сравнительную геномную гибридизацию, количественный анализ при помощи полимеразной цепной реакции, анализ потерь гетерозиготности, определение однонуклеотидного полиморфизма и секвенирование нового поколения. Представлены основные хромосомные изменения при УМ, такие как потеря одной копии (моносомия) хромосомы 3, делеция всего короткого плеча хромосомы 1 и удвоение хромосомы 8q, а также приведены нарушения в молекулярных сигнальных путях, вовлеченных в онкогенез УМ, включая RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-PTEN-AKT. Подробно рассмотрены изменения в генах GNAQ/GNA11, BAP1 и других генах, значимых для развития УМ, а также полиморфизм гена ABCB1/MDR1 и его роль в патогенезе УМ. Дальнейшие исследования в этой области открывают перспективы для селективной химиотерапии и иммунотерапии УМ.
Ключевые слова: 
увеальная меланома, хромосомные аберрации, мутации в генах, полиморфизм
Для цитирования: 
Саакян С.В., Цыганков А.Ю., Амирян А.Г., Логинов В.И. РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ. Молекулярная медицина, 2017; (6): -
Список литературы: 
  1. Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю., Склярова Н.В., Залетаев Д.В. Клинические, патоморфологические и молекулярно-генетические особенности увеальной меланомы с высоким риском метастазирования. Российский офтальмологический журнал. 2015; 9 (2): 47–52. [Saakyan S.V., Amiryan A.G., Tsygankov A.Iu., Skljarova N.V., Zaletaev D.V. Clinical, pathomorphological and molecular genetics aspects of uveal melanoma with high metastatic risk. Russian ophthalmological journal. 2015; 9 (2): 47–52 (in Russian)]
  2. Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю. Увеальная меланома у детей и подростков: анализ собственных наблюдений у 21 больного. Российская педиатрическая офтальмология. 2015; 10 (3): 33–6. [Saakyan S.V., Amiryan A.G., Tsygankov A.Iu. Uveal melanoma in children and adolescents: 21 patients analysis. Russian pediatric ophthalmology. 2015; 10 (3): 33–6 (in Russian)]
  3. Саакян С.В., Цыганков А.Ю., Амирян А.Г., Склярова Н.В., Залетаев Д.В. Выживаемость при увеальной меланоме: роль молекулярно-генетических факторов. Вестник офтальмологии. 2016; 1: 3-9. [Saakyan S.V., Tsygankov A.Yu., Amiryan A.G., Sklyarova N.V., Zaletaev D.V. Role of molecular and genetic changes in survival from uveal melanoma. Annals of ophthalmology. 2016; 1: 3-9. (in Russian)].
  4. Манохина И.К., Землякова В.В., Склярова Н.В., Саакян С.В., Залетаев Д.В. Сравнительный анализ молекулярных нарушений в патогенезе увеальной меланомы и меланомы кожи. Российский офтальмологический журнал. 2010; 2: 13–5. [Manokhina I.K., Zemlyakova V.V., Skljarova N.V., Saakyan S.V., Zaletaev D.V. Comparative analysis of molecular abnormalities in uveal and skin melanoma. Russian ophthalmological journal. 2010; 2: 13–5 (in Russian)]
  5. Bayani J., Selvarajah S., Maire G., Vukovic B., Al-Romaih K., Zielenska M., Squire J.A. Genomic mechanisms and measurement of structural and numerical instability in cancer cells. Semin Cancer Biol. 2007; 17 (1): 5–18.
  6. Nguyen H.G., Ravid K. Tetraploidy/aneuploidy and stem cells in cancer promotion: The role of chromosome passenger proteins. J. Cell. Physiol. 2006; 208 (1): 12–22.
  7. Castedo M., Coquelle A., Vitale I., Vivet S., Mouhamad S., Viaud S., Zitvogel L., Kroemer G. Selective resistance of tetraploid cancer cells against DNA damage-induced apoptosis. Ann N Y Acad Sci, 2006; 1090: 35–49.
  8. Mehnert J.M., Kluger H.M. Driver mutations in melanoma: lessons learned from bench-to-bedside studies. Curr Oncol Rep. 2012; 14 (5): 449–57.
  9. Манохина И.К., Склярова Н.В., Саакян С.В., Залетаев Д.В. Анализ аллельных потерь в увеальных меланомах. Медицинская генетика. 2008; 6 (72): 19–23. [Manokhina I.K., Skljarova N.V., Saakyan S.V., Zaletaev D.V. Analysis of allels loss in uveal melanoma. Medical genetics. 2008; 6 (72): 19–23 (in Russian)]
  10. Harbour J.W. Molecular prognostic testing and individualized patient care in uveal melanoma. Am J Ophthalmol. 2009; 148 (6): 823–9.
  11. Prescher G., Bornfeld N., Hirche H., Horsthemke B., Jöckel K.H., Becher R. Prognostic implications of monosomy 3 in uveal melanoma. Lancet. 1996; 347 (9010): 1222–5.
  12. Aalto Y., Eriksson L., Seregard S., Larsson O., Knuutila S. Concomitant loss of chromosome 3 and whole arm losses and gains of chromosome 1, 6, or 8 in metastasizing primary uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001; 42 (2): 313–7.
  13. Onken M.D., Worley L.A., Person E., Char D.H., Bowcock A.M., Harbour J.W. Loss of heterozygosity of chromosome 3 detected with single nucleotide polymorphisms is superior to monosomy 3 for predicting metastasis in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2007; 13 (10): 2923–7.
  14. Kilic E., Naus N.C., van Gils W., Klaver C.C., van Til M.E., Verbiest M.M., Stijnen T., Mooy C.M., Paridaens D., Beverloo H.B., Luyten G.P., de Klein A. Concurrent loss of chromosome arm 1p and chromosome 3 predicts a decreased disease-free survival in uveal melanoma patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46 (7): 2253–7.
  15. Patel M., Smyth E.C., Chapman P.B., Wolchok J.D., Schwartz G.K., Abramson D.H., Carvajal R.D. Therapeutic Implications of the Emerging Molecular Biology of Uveal Melanoma. Clin Cancer Res. 2011; 17 (8): 2087–100.
  16. Ehlers J.P., Worley L., Onken M.D., Harbour J.W. Integrative genomic analysis of aneuploidy in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2008; 14 (1): 115–22.
  17. White J.S., McLean I.W., Becker R.L., Director-Myska A.E., Nath J. Correlation of comparative genomic hybridization results of 100 archival uveal melanomas with patient survival. Cancer Gene Cytogenet. 2006; 170 (1): 29–39.
  18. Mensink H.W., Kilic E., Vaarwater J., Douben H., Paridaens D., de Klein A. Molecular cytogenetic analysis of archival uveal melanoma with known clinical outcome. Cancer Gene Cytogenet. 2008; 181 (2): 108–11.
  19. Vajdic C.M., Hutchins A.M., Kricker A., Aitken J.F., Armstrong B.K., Hayward N.K., Armes J.E. Chromosomal gains and losses in ocular melanoma detected by comparative genomic hybridization in an Australian population-based study. Cancer Gene Cytogenet. 2003; 144 (1): 12–7.
  20. Bignell G.R., Huang J., Greshock J., Watt S., Butler A., West S., Grigorova M., Jones K.W., Wei W., Stratton M.R., Futreal P.A., Weber B., Shapero M.H., Wooster R. High-resolution analysis of DNA copy number using oligonucleotide microarrays. Genome Res. 2004; 14 (2): 287–95.
  21. Van den Bosch T., Kilic E., Paridaens D., de Klein A. Genetics of uveal melanoma and cutaneous melanoma: two of a kind? Dermatol Res Pract. 2010; 2010: 360136.
  22. Цыганков А.Ю., Саакян С.В., Амирян А.Г. Роль молекулярно-генетических факторов в выживаемости пациентов с увеальной меланомой цилиохориоидальной локализации. Медицинский вестник Башкортостана. 2014; 9 (2): 147–50. [Tsygankov A.Iu., Saakyan S.V., Amiryan A.G. Role of molecular and genetic factors in survival rate of ciliary body uveal melanoma patients. Medicinskij vestnik Bashkortostana. 2014; 9 (2): 147–50 (in Russian)]
  23. Rishi P., Koundanya V.V., Shields C. Using risk factors for detection and prognostication of uveal melanoma. Indian J. Ophthalmol. 2015; 63: 110–6.
  24. Worley L.A., Onken M.D., Person E., Robirds D., Branson J., Char D.H., Perry A., Harbour J.W. Transcriptomic versus chromosomal prognostic markers and clinical outcome in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2007; 13 (5): 1466–71.
  25. Van Gils W., Lodder E.M., Mensink H.W., Kiliç E., Naus N.C., Brüggenwirth H.T., van Ijcken W., Paridaens D., Luyten G.P., de Klein A. Gene expression profiling in uveal melanoma: two regions on 3p related to prognosis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008; 49 (10): 4254–62.
  26. Esteller M. Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps. Nat. Rev. Genet. 2007; 8 (4): 286–98.
  27. Dumitrescu R.G. Epigenetic markers of early tumor development. Methods Mol. Biol. 2012; 863: 3–14.
  28. Merbs S.L., Sidransky D. Analysis of p16 (CDKN2/MTS-1/INK4A) alterations in primary sporadic uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999; 40 (3): 779–83.
  29. Maat W., van der Velden P.A., Out-Luiting C., Plug M., Dirks-Mulder A., Jager M.J., Gruis N.A. Epigenetic inactivation of RASSF1a in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007; 48 (2): 486–90.
  30. Moulin A.P., Clement G., Bosman F.T., Zografos L., Benhattar J. Methylation of CpG island promoters in uveal melanoma. Br. J. Ophthalmol. 2008; 92 (2): 281–5.
  31. Inamdar G.S., Madhunapantula S.V., Robertson G.P. Targeting the MAPK pathway in melanoma: why some approaches succeed and other fail. Biochem Pharmacol. 2010; 80 (5): 624–37.
  32. Ковчина К.М., Беляков К.С., Лихванцева В.Г., Анурова О.А., Мазуренко Н.Н. Мутации в генах KIT, GNAQ, BRAF и RAS у больных увеальной меланомой. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2011; 3: 48–52. [Kovchina K.M., Beljakov K.S., Lihvanceva V.G., Anurova O.A., Mazurenko N.N. Mutations in KIT, GNAQ, BRAF and RAS genes in uveal melanoma patients. Sarcomas of bones, soft tissues and skin tumors. 2011; 3: 48–52 (in Russian)]
  33. Zuidervaart W., van Nieuwpoort F., Stark M., Dijkman R., Packer L., Borgstein A.M., Pavey S., van der Velden P., Out C., Jager M.J., Hayward N.K., Gruis N.A. Activation of the MAPK pathway is a common event in uveal melanomas although it rarely occurs through mutation of BRAF or RAS. Br. J. Cancer. 2005; 92 (11): 2032–8.
  34. Pollock P.M., Harper U.L., Hansen K.S., Yudt L.M., Stark M., Robbins C.M., Moses T.Y., Hostetter G., Wagner U., Kakareka J., Salem G., Pohida T., Heenan P., Duray P., Kallioniemi O., Hayward N.K., Trent J.M., Meltzer P.S. High frequency of BRAF mutations in nevi. Nat Genet. 2003; 33 (1): 19–20.
  35. Kilic E., Bruggenwirth H.T., Verbiest M.M., Zwarthoff E.C., Mooy N.M., Luyten G.P., de Klein A. The RAS-BRAF kinase pathway is not involved in uveal melanoma. Melanoma Res. 2004; 14 (3): 203–5.
  36. Calipel A. Mouriaux F. Glotin A.L., Malecaze F., Faussat A.M., Mascarelli F. Extracellular signal-regulated kinase-dependent proliferation is mediated through the protein kinase A/B-Raf pathway in human uveal melanoma cells. J. Biol. Chem. 2006; 281 (14): 9238–50.
  37. Van Raamsdonk C.D., Bezrookove V., Green G., Bauer J., Gaugler L., O’Brien J.M., Simpson E.M., Barsh G.S., Bastian B.C. Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature. 2009; 457 (7229): 599–602.
  38. Van Raamsdonk C.D., Griewank K.G., Crosby M.B., Garrido M.C., Vemula S., Wiesner T., Obenauf A.C., Wackernagel W., Green G., Bouvier N., Sozen M.M., Baimukanova G., Roy R., Heguy A., Dolgalev I., Khanin R., Busam K., Speicher M.R., O’Brien J., Bastian B.C. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N. Engl. J. Med. 2010; 363 (23): 2191–9.
  39. Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю., Логинов В.И., Бурденный А.М. Мутации в онкогенах GNAQ и GNA11 у больных увеальной меланомой. Молекулярная медицина. 2014; 2: 34–7. [Saakyan S.V., Amiryan A.G., Tsygankov A.Iu., Loginov V.I., Burdenny A.M. Mutations in GNAQ and GNA11 oncogenes in uveal melanoma patients. Molecular medicine. 2014; 2: 34–7 (in Russian)]
  40. Onken M.D., Worley L.A., Long M.D., Duan S., Council M.L., Bowcock A.M., Harbour J.W. Oncogenic mutations in GNAQ occur early in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008; 49 (12): 5230–4.
  41. Sisley K., Doherty R., Сross N.A. What hope for the future? GNAQ and uveal melanoma. Br. J. Ophthalmol. 2011; 95 (5): 620–3.
  42. Dratviman–Storobinsky O., Cohen Y., Frenkel S., Pe’er J., Goldenberg-Cohen N. Lack of oncogenic GNAQ mutations in melanocytic lesions of the conjunctiva as compared to uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51 (12): 6180–2.
  43. Ehlers J.P., Harbour J.W. Molecular pathobiology of uveal melanoma. Int Ophthalmol Clin. 2006; 46 (1): 167–80.
  44. Harbour J.W., Onken M.D., Roberson E.D., Duan S., Cao L., Worley L.A., Council M.L., Matatall K.A., Helms C., Bowcock A.M. Frequent mutation of BAP1 in metastasizing uveal melanomas. Science. 2010; 330 (6009): 1410–3.
  45. Patel K.A., Edmondson N.D., Talbot F., Parsons M.A., Rennie I.G., Sisley K. Prediction of prognosis in patients with uveal melanoma using fluorescence in situ hybridisation. Br. J. Ophthalmol. 2001; 85 (12): 1440–4.
  46. Coupland S.E., Anastassiou G., Stang A., Schilling H., Anagnostopoulos I., Bornfeld N., Stein H. The prognostic value of cyclin D1, p53, and MDM2 protein expression in uveal melanoma. J. Pathol. 2000; 191 (2): 120–6.
  47. Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю., Логинов В.И., Бурденный А.М. Ассоциация гена ABCB1 с риском развития увеальной меланомы. Архив патологии. 2014; 76 (2): 3–7. [Saakyan S.V., Amiryan A.G., Tsygankov A.Iu., Loginov V.I., Burdenny A.M. Association of ABCB1 gene with the risk of uveal melanoma development. Arkhiv of pathology. 2014; 76 (2): 3–7 (in Russian)]
  48. Landreville S., Agapova O.A., Kneass Z.T., Salesse C., Harbour J.W. ABCB1 identifies a subpopulation of uveal melanoma cells with high metastatic propensity. Pigment Cell Melanoma Res. 2011; 24 (3): 430–7.
  49. Sullivan R.J., Atkins M.B. Molecular targeted therapy for patients with melanoma: the promise of MAPK pathway inhibition and beyond. Expert Opin Investig Drugs. 2010; 19 (10): 1205–16.
  50. Triozzi P.L., Eng C., Singh A.D. Targeted therapy for uveal melanoma. Cancer Treat Rev. 2008; 34 (3): 247–58.