АКТИВНОСТЬ РЕГУЛЯТОРНОГО КАСКАДА HIF В ЭПИДЕРМИСЕ КАК ФАКТОР КОНТРОЛЯ СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ КОЖИ

DOI: https://doi.org/None

А.А. Пантелеев(1), кандидат биологических наук, Л.А. Усакин(1), Е.А. Тверье(1), Ю.А. Чикиткина(1), С.Г. Рудяк(2), кандидат биологических наук, М.А. Пальцев(2, 3), академик РАН, профессор 1-Научно-исследовательский центр «Курчатовский институт», Российская Федерация, 123182, Москва, пл. академика Курчатова, д. 1; 2-Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Российская Федерация, 119334, Москва, ул. Косыгина, д. 4 3-Финансовый университет при Правительстве РФ, Российская Федерация, 125993, ГСП-3, Москва, Ленинградский просп., д. 49 E-mail: [email protected]

Введение. Физиологическое состояние сосудистой системы кожи в значительной степени определяется воздействием факторов внешней среды, включая изменение парциального давления кислорода. Очевидно, что эпидермис как поверхностный слой кожи должен играть ключевую роль в контроле сигналов, влияющих на функции подлежащей дермы. Однако молекулярные механизмы взаимодействия эпидермиса и дермы и влияния эпидермиса на дермальную сосудистую систему остаются неясными. Цель исследования. Выявление роли эпидермальной активности гена Arnt как ключевого компонента регуляторного каскада HIF (hypoxia induced factor) в функционировании сосудистой системы дермы млекопитающих. Методы. В качестве экспериментальной модели использовалась генетически модифицированная линия мышей с подавленной экспрессией гена Arnt (Arntflox/floxK14-Cre+) локально в эпидермисе. В качестве методов анализа были использованы гистология и иммуногистохимия, а также стандартные методы количественной оценки уровня экспрессии генов. Результаты. Подавление экспрессии белка Arnt в эпидермисе мыши приводит к выраженным нарушениям в сосудистой сети дермы, где уровень Arnt остается нормальным. Эти нарушения сходны с эффектами воздействия на кожу человека антикоагулянтов, а также с проявлениями некоторых генетических заболеваний сосудистой системы. На молекулярном уровне в эндотелии дермальных сосудов Arnt-KO мышей выявлено значительное снижение уровня фактора фон Виллебранда. Значительное количество дермальных сосудов одновременно экспрессировали маркер эндотелиальных клеток кровеносной системы (CD31) и маркер лимфатических эндотелиальных клеток – Lyve1, что характерно для серьезных сосудистых патологий и ведет к дисфункции сосудистой стенки. Суммарно эти данные указывают на то, что подавление Arnt в эпидермисе активирует аберрантный паракринный регуляторный каскад, являющийся причиной дермального сосудистого фенотипа у мышей Arntflox/floxK14-Cre+. Заключение. Участие Arnt в адаптивном ответе на воздействие широкого спектра стресс-факторов окружающей среды и сходство между фенотипом дермальной сосудистой сети у мышей Arntflox/floxK14-Cre+ и специфическими особенностями сосудов опухолевой стромы и псориазной кожи дают основания рассматривать Arnt-зависимый регуляторный каскад как потенциальную мишень для разработки новых средств терапии кожной патологии, чувствительной к воздействию среды. Лабораторные животные и клеточные линии с измененной активностью гена Arnt являются перспективной моделью для исследования сосудистой системы кожных покровов и выявления роли макро- и микроэкологических факторов в патогенезе ряда кожных заболеваний, включая наследственные.
Ключевые слова: 
Arnt, эпидермис, дерма, HIF-каскад
Для цитирования: 
Пантелеев А.А., Усакин Л.А., Тверье Е.А., Чикиткина Ю.А., Рудяк С.Г., Пальцев М.А. АКТИВНОСТЬ РЕГУЛЯТОРНОГО КАСКАДА HIF В ЭПИДЕРМИСЕ КАК ФАКТОР КОНТРОЛЯ СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ КОЖИ. Молекулярная медицина, 2017; (6): -
Список литературы: 
  1. Bhushan M., Young H.S., Brenchley P.E. et al. Recent advances in cutaneous angiogenesis. Br. J. Dermatol. 2002; 147:418–25.
  2. Detmar M. The role of VEGF and thrombospondins in skin angiogenesis. J. Dermatol. Sci. 2000; 24 (1): 78–84.
  3. Wong B.J., Minson C.T. Neurokinin-1 receptor desensitization attenuates cutaneous active vasodilatation in humans. J. Physiol. 2006; 577: 1043–51.
  4. Yano K., Kadoya K., Kajiya K. et al. Ultraviolet B irradiation of human skin induces an angiogenic switch that is mediated by upregulation of vascular endothelial growth factor and by downregulation of thrombospondin-1. Br. J. Dermatol. 2005; 152: 115–21.
  5. Barnhill R.L., Parkinson E.K., Ryan T.J. Supernatants from cultured human epidermal keratinocytes stimulate angiogenesis. Br. J. Dermatol. 1984; 110: 273–81.
  6. Malhotra R., Stenn K.S., Fernandez L.A. et al. Angiogenic properties of normal and psoriatic skin associate with epidermis, not dermis. Lab Invest. 1989; 61: 162–5.
  7. Detmar M., Brown L.F., Claffey K.P. et al. Overexpression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and its receptors in psoriasis. J. Exp. Med. 1994; 180: 1141–6.
  8. Detmar M., Brown L.F., Schon M.P. et al. Increased microvascular density and enhanced leukocyte rolling and adhesion in the skin of VEGF transgenic mice. J. Invest Dermatol. 1998; 111: 1–6.
  9. Elson D.A., Thurston G., Huang L.E. et al. Induction of hypervascularity without leakage or inflammation in transgenic mice overexpressing hypoxia-inducible factor-1alpha. Genes Dev. 2001; 15: 2520–32.
  10. Boutin A.T., Weidemann A., Fu Z. et al. Epidermal sensing of oxygen is essential for systemic hypoxic response. Cell. 2008; 133: 223–34.
  11. Semenza G.L. Signal transduction to hypoxia- inducible factor 1. Biochem. Pharmacol. 2002; 64: 993–7.
  12. Semenza G.L. Oxygen homeostasis. Wiley Interdiscip Rev Syst. Biol. Med. 2010; 2 (3): 336–61.
  13. Maltepe E., Schmidt J.V., Baunoch D. et al. Abnormal angiogenesis and responses to glucose and oxygen deprivation in mice lacking the protein ARNT. Nature. 1997; 386: 403–7.
  14. Geng S., Mezentsev A., Kalachikov S. et al. Targeted ablation of Arnt in mouse epidermis results in profound defects in desquamation and epidermal barrier function. J. Cell. Sci. 2006; 119: 4901–12.
  15. Wong W.J., Richardson T., Seykora J.T., Cotsarelis G., Simon M.C. Hypoxia-inducible factors regulate filaggrin expression and epidermal barrier function. J. Invest Dermatol. 2015; 135 (2): 454–61.
  16. Weir L., Robertson D., Leigh I.M., Vass J.K., Panteleyev A.A. Hypoxia-mediated control of HIF/ARNT machinery in epidermal keratinocytes. Biochim Biophys Acta. 2011; 1813 (1): 60–72.
  17. Robertson E.D., Weir L., Romanowska M., Leigh I.M., Panteleyev A.A. ARNT controls the expression of epidermal differentiation genes through HDAC- and EGFR-dependent pathways. J. Cell Sci. 2012; 125 (14): 3320–32.
  18. Wondimu A., Weir L., Robertson D., Mezentsev A., Kalachikov S., Panteleyev A.A. Loss of Arnt (Hif1b) in mouse epidermis triggers dermal angiogenesis, blood vessel dilation and clotting defects. Lab Invest. 2012; 92 (1):110–24.
  19. Пантелеев А.А., Усакин Л.А., Соловьева Е.В., Пальцев М.А. Регуляторный каскад HIF в эпидермальных кератиноцитах – динамика активности и зависимость от гипоксии. Молекулярная медицина. 2016; 14 (6): 52–8.
  20. Vasioukhin V., Degenstein L., Wise B., Fuchs E. The magical touch: genome targeting in epidermal stem cells induced by tamoxifen application to mouse skin. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96 (15): 8551–6.
  21. Tomita S., Sinal C.J., Yim S.H., Gonzalez F.J. Conditional disruption of the aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (Arnt) gene leads to loss of target gene induction by the aryl hydrocarbon receptor and hypoxia-inducible factor 1alpha. Mol. Endocrinol. 2000; 14: 1674–81.
  22. Kozak K.R., Abbott B., Hankinson O. ARNT-deficient mice and placental differentiation. Dev Biol. 1997; 191: 297–305.
  23. Walisser J.A., Bunger M.K., Glover E. et al. Patent ductus venosus and dioxin resistance in mice harboring a hypomorphic Arnt allele. J. Biol. Chem. 2004; 279: 16326–31.
  24. Braverman I.M., Keh A., Jacobson B.S. Ultrastructure and three-dimensional organization of the telangiectases of hereditary hemorrhagic telangiectasia. J. Invest Dermatol. 1990; 95: 422–7.
  25. Mezzano D., Quiroga T., Pereira J. The level of laboratory testing required for diagnosis or exclusion of a platelet function disorder using platelet aggregation and secretion assays. Semin Thromb Hemost. 2009; 35: 242–54.
  26. Weiss H.J., Sussman I.I., Hoyer L.W. Stabilization of factor VIII in plasma by the von Willebrand factor. Studies on posttransfusion and dissociated factor VIII and in patients with von Willebrand’s disease. J. Clin. Invest. 1977; 60: 390–404.
  27. Denis C., Methia N., Frenette P.S. et al. A mouse model of severe von Willebrand disease: defects in hemostasis and thrombosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95: 9524–9.