СРАВНИТЕЛЬНЫЙ КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ИНГИБИТОРОВ КОТРАНСПОРТЕРОВ SGLT

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2018-02-02

Е.В. Ших(1), доктор медицинских наук, профессор, А.А. Володин(1), М.Л. Максимов(2), доктор медицинских наук, профессор, В.В. Тарасов(1), кандидат фармацевтических наук 1-ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 2-Казанская государственная медицинская академия – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России,Российская Федерация, 420012, Казань, ул. Муштари, д.11 E-mail: Andrey.volodin.az@mail.ru

Сахарный диабет (СД) является опасным вызовом всему мировому сообществу и приоритетом первого порядка национальных систем здравоохранения всех без исключения стран мира. Растущий уровень гипергликемии при СД типа 2 (СД2) ассоциируется с нарастающей инсулинорезистентностью и относительно или абсолютно нарушенной чувствительностью к инсулину. Большинство лекарственных средств, применяющихся при терапии СД2, имеют инсулинозависимый механизм действия, целью которого является либо стимуляция секреции инсулина, либо улучшение метаболизма глюкозы. Недавно появился принципиально новый инсулиннезависимый подход к лечению СД2 – снижение уровня гликемии путем ингибирования белков котранспортеров SGLT2 (sodium glucose transporter) в проксимальных канальцах почек, которые отвечают за обратную реабсорбцию глюкозы. Препараты группы ингибиторов SGLT2-котранспортеров эффективны как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. По результатам проведенных рандомизированных контролируемых исследований, терапию данным классом препаратов пациенты переносили хорошо. Частота случаев гипогликемии статистически не отличалась от таковой в группе плацебо. На фоне терапии наблюдалось стабильное снижение массы тела у пациентов с СД2. Терапия всеми препаратами класса ингибиторов SGLT2-котранспортеров сопровождалась снижением АД и массы тела. Препараты данного класса могут играть важную роль на ранних этапах развития диабетической нефропатии, оказывая потенциальное нефропротективное действие, работая на уровне снижения внутриклубочкового давления одного нефрона. Инсулиннезависимый механизм действия и низкий риск гипогликемии делают ингибиторы SGLT2-котранспортеров эффективным и безопасным дополнением к существующим методам контроля гликемии у больных СД2.
Ключевые слова: 
сахарный диабет типа 2, SGLT2-ингибиторы, обзор клинических исследований, эффекты по отношению к сердечно-сосудистой системе, нефропротекция

Список литературы: 
  1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Результаты реализации подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями 2007–2012 годы». Сахарный диабет, 2013; спецвыпуск 2013: 2–48. [Dedov I.I., Shestakova M.V. Results of the realization program «Diabetes mellitus» part of the govermant program «Prevention and fight against socially significant diseases 2007–2012» Diabetes mellitus, 2013; special edition 2013: 2–48 (in Russian)]
  2. DeFronzo R.A. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009; 58: 773–95.
  3. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. 2-е издание, переработанное и дополненное. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. [Ametov A S Diabetes Mellitus type 2. Problems and solutions. 2 nd edition, revised and enlarged. М.: GEOTAR-Media, 2014 (in Russian)]
  4. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2014. Diabetes Care. 2014; 37 (1): 14–80.
  5. Michael A. Nauck Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes; Drug Design, Development and Therapy. 2014; 8: 1335–80.
  6. DeFronzo R.A., Hompesch M., Kasichayanula S., Liu X., Hong Y., Pfister M., Morrow L.A., Leslie B.R., Boulton D.W., Ching A., LaCreta F.P., Griffen S.C. Characterization of renal glucose reabsorption in response to dapagliflozin in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013; 36 (10): 3169–76.
  7. Abdul-Ghani M.A., De Fronzo R.A. Inhibition of renal glucose reabsorption: a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetesmellitus. Endocr Pract. 2008; 14: 782–90.
  8. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ДЖАРДИНС™ регистрационное удостоверение ЛП – 002735.
  9. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Инвокана™ Регистрационный номер 002977.
  10. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Форсига™ Регистрационный номер ЛП-002596.
  11. Scheen A.J., Paquot N. Metabolic effects of SGLT-2 inhibitors beyond increased glucosuria. A review of the clinical evidence, Diabetes Metab. 2014; 40 (6 Suppl 1): 4–11.
  12. Ganong W.F. Renal function and micturition. In: Review of Medical Physiology. 21st ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw Hill. 2003; 702–32.
  13. Kanwal A., Banerjee S.K. SGLT inhibitors: a novel target for diabetes Pharm Pat Anal. 2013; 2 (1): 77–91.
  14. Scheepers A., Joost H.G., Schürmann A. The Glucose Transporter Families SGLT and GLUT: Molecular Basis of Normal and Aberrant Function. JPEN. J. Parenter. Enteral Nutr. 2004; 28: 364–71.
  15. Brown G.K. Glucose transporters: structure, function and consequences of deficiency. J. Inherit Metab Dis. 2000; 23 (3): 237–46.
  16. Wright E.M. Renal Na(+)-Glucose Cotransporters. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2001; 280: 10–8.
  17. Storgaard H., Gluud L.L., Christensen M., Knop F.K. Vilsbøll The effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: protocol for a systematic review with meta-analysis of randomised trials. BMJ Open. 2014; 4 (8): e005378.
  18. Wallner E.I., Wada J., Tramonti G., Lin S., Kanwar Y.S. Status of Glucose Transporters in the Mammalian Kidney and Renal Development. Ren. Fail. 2001; 23: 301–10.
  19. Ehrenkranz J.R., Lewis N.G., Kahn C.R., Roth J. Phlorizin: a review. Diabetes Metab Rev. 2005; 21: 31–8.
  20. Macha S1, Brand T2, Meinicke T2, Link J2, Broedl UC3 Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Twice Daily and Once Daily Regimens of Empagliflozin in Healthy Subjects Clin Ther. 2015; S0149-2918(15)00850-4.
  21. Ferrannini E., Seman L., Seewaldt-Becker E., Hantel S., Pinnetti S., Woerle H.J. A Phase IIb, randomized, placebo-controlled study of the SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients with type 2 diabetes; Diabetes Obes Metab. 2013; 15 (8): 721–8.
  22. Häring H.U., Merker L., Seewaldt-Becker E., Weimer M., Meinicke T3, Broedl UC4, Woerle H.J.; EMPA-REG MET Trial Investigators Empagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial; Diabetes Care. 2014; 37 (6): 1650–9.
  23. Häring H.U., Merker L., Seewaldt-Becker E., Weimer M., Meinicke T., Woerle H.J., Broedl U.C. EMPA-REG METSU Trial Investigators Empagliflozin as add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial; Diabetes Care. 2013; 36 (11): 3396–404.
  24. Kovacs C.S., Seshiah V., Swallow R., Jones R., Rattunde H., Woerle H.J., Broedl U.C. EMPAREGPIO™ trial investigators Empagliflozin improves glycaemic and weight control as addon therapy to pioglitazone or pioglitazone plusmetformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial; Diabetes Obes Metab. 2014; 16 (2): 147–58.
  25. Maka S. Hedrington Stephen N Davis The role of empagliflozin in the management of type 2 diabetes by patient profile; Therapeutics and Clinical Risk Management 5 may. 2015.
  26. Rosenstock J., Jelaska A., Zeller C., Kim G., Broedl U.C., Woerle H.J. EMPA-REG BASALTM trial investigatorsImpact of empagliflozin added on to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin: a 78-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial; Diabetes Obes Metab. 2015.
  27. Devineni D., Polidori D., Curtin C.R., Murphy J., Wang S.S., Stieltjes H., Wajs E. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily multiple-doses of canagliflozin, a selective inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, in healthy participants Int J. Clin. Pharmacol. Ther. 2015; 53 (6): 438–46.
  28. Stenlöf K., Cefalu W.T., Kim K.A., Alba M., Usiskin K., Tong C., Canovatchel W., Meininger G. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetes Obes Metab. 2013; 15 (4): 372–82.
  29. Lavalle-González F.J., Januszewicz A., Davidson J., Tong C., Qiu R., Canovatchel W. Meininger Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes onbackground metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia. 2013; 56 (12): 2582–92.
  30. Cefalu W.T., Leiter L.A., Yoon K.H., Arias P., Niskanen L., Xie J., Balis D.A., Canovatchel W., Meininger G. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlledwith metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013; 382 (9896): 941–50.
  31. Stenlöf K., Cefalu W.T., Kim K.A., Jodar E., Alba M., Edwards R., Tong C., Canovatchel W., Meininger G. Long-term efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with diet and exercise: findings from the 52-week CANTATA-M study Curr Med Res Opin. 2014; 30 (2): 163–75.
  32. Forst T., Guthrie R., Goldenberg R., Yee J., Vijapurkar U., Meininger G., Stein P. Efficacy and safety of canagliflozin over 52 weeks in patients with type 2 diabetes on background metformin and pioglitazone; Diabetes Obes Metab. 2014; 16 (5): 467–77.
  33. Neal B., Perkovic V., de Zeeuw D., Mahaffey K.W., Fulcher G., Ways K., Desai M., Shaw W., Capuano G., Alba M., Jiang J., Vercruysse F., Meininger G., Matthews D. CANVAS Trial Collaborative Group. Efficacy and safety of canagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2, when used in conjunction with insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015; 38 (3): 403–11.
  34. Maranghi M., Carnovale A., Durante C., Tarquini G., Tiseo G., Filetti S. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical efficacy of dapagliflozin for the treatment of type 2 diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2015; 11 (1): 125–37.
  35. Ferrannini E., Ramos S.J., Salsali A., Tang W., List J.F. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: arandomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care. 2010; 33 (10): 2217–24.
  36. Henry R.R., Murray A.V., Marmolejo M.H., Hennicken D., Ptaszynska A., List J.F. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. Int J. Clin. Pract. 2012; 66 (5): 446–56.
  37. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A., Bastien A., List J.F. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have nadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2010; 375 (9733): 2223–33.
  38. Strojek K., Yoon K.H., Hruba V., Sugg J., Langkilde A.M., Parikh S. Dapagliflozin added to glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus sustains glycemic control and weight loss over 48 weeks: a randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. Diabetes Ther. 2014; 5 (1): 267–83.
  39. Rosenstock J., Vico M., Wei L., Salsali A., List J.F. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy. Diabetes Care. 2012; 35 (7): 1473–8.
  40. John P.H., Wilding D.M., Vincent Woo, MD; Norman G. Soler, MD, PhD; Andrea Pahor, MD; Jennifer Sugg, MS; Katja Rohwedder, MD; Shamik Parikh, MD Long-Term Efficacy of Dapagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Receiving High Doses of Insulin: A Randomized Trial; Ann Intern Med. 2012; 156 (6): 405–15.
  41. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S., Mattheus M., Devins T., Johansen O.E., Woerle H.J., Broedl U.C., Inzucchi S.E. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes N. Engl. J. Med. 2015; 373 (22): 2117–28.
  42. Электронный ресурс http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm379659.pdf
  43. Ptaszynska A., Johnsson K.M., Parikh S.J., de Bruin T.W., Apanovitch A.M., List J.F. Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: pooled analysis of clinical studies for overall safety and rare events Drug Saf. 2014; 37 (10): 815–29.
  44. Электронный ресурс https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01730534?term=DECLARE&rank=2
  45. Электронный ресурс http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/ committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm334550.pdf
  46. Электронный ресурс https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01032629?term=CANVAS&rank=1
  47. Natalie A Mordi, Ify R Mordi, Jagdeep S Singh, Fatima Baig, Anna-Maria Choy, Rory J McCrimmon, Allan D Struthers, Chim C Lang Renal and Cardiovascular Effects of sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition in combination with loop Diuretics in diabetic patients with Chronic Heart Failure (RECEDE-CHF): protocol for a randomised controlled double-blind cross-over trial BMJ Open 2017;7:e018097. doi:10.1136/bmjopen-2017-018097
  48. Konstantinos P. Imprialos, Konstantinos Stavropoulos, Michael Doumas, Asterios Karagiannis & Vasilios G. Athyros (2017) The effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular events and renal function, Expert Review of Clinical Pharmacology. 10: 11, 1251–61, DOI: 10.1080/17512433.2017.1370371.
  49. Son V. Pham, MD, and Robert J. Chilton, DO EMPA-REG OUTCOME: The Cardiologist’s Point of View. Am. J. Cardiol. 2017; 120: 53–8