ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ ИЗОНИАЗИДА

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2018-02-04

Н.Е. Сналина, Д.А. Сычев, профессор, член-корреспондент РАН ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Российская Федерация, 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1 Е-mail: volhared30@gmail.com

Туберкулез является 2-й по значимости причиной смерти в мире от инфекционного агента; это заболевание представляет собой важную социальную и медико-биологическую проблему. Препарат 1-й линии изониазид – один из самых эффективных противотуберкулезных препаратов, однако он обладает широким спектром побочных реакций, среди которых – индуцированное поражение печени, способное привести к смерти пациента. Этот спектр побочных реакций объясняется наличием высокотоксичных промежуточных соединений; риск их возникновения может быть частично определен при генотипировании пациента по полиморфизмам генов, участвующих в метаболизме препарата, и по выведению продуктов его метаболизма из организма. В нескольких метаанализах подтверждена взаимосвязь между фенотипом ацетилирования по гену N-ацетилтрансферазы-2 и риском возникновения тяжелых побочных реакций или ранней неудачи лечения. Также в литературе предложена и опробована схема коррекции лечения в соответствии с профилем ацетилирования пациента (быстрый или медленный ацетилятор), значительно снижающая риски нежелательных исходов. Существуют данные о взаимосвязи полиморфизмов генов и гиперметилирования CpG-участков цитохромов P450 CYP2E1 и CYP2D6, а также нулевым типом гена глутатион-S-трансферазы GSTM1 с повышенным риском индуцированных поражений печени. Есть и другие генетические вариации, вносящие вклад в токсичность противотуберкулезных препаратов, требующие более подробных исследований.
Ключевые слова: 
изониазид, гепатотоксичность, НАТ2, фармакогенетика, туберкулез, персонализированная медицина

Список литературы: 
  1. Wang PY, Xie SY, Hao Q, Zhang C, Jiang BF. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2012; 16 (5): 589–95.
  2. Cai Y, Yi J, Zhou C, Shen X. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Plos One. 2012, 7 (10): e47769.
  3. ВОЗ. Лечение туберкулеза, рекомендации. 2010.
  4. https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_627.htm. Регистр Лекарственных Средств.
  5. Alldredge B., Corelli R.L., Michael E. Ernst, Guglielmo B.J., Jacobson P.A., Kradjan W.A., Williams B.R. Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs. 2013.
  6. Preziosi, P. Isoniazid: metabolic Aspects and Toxicological Correlates. Current Drug Metabolism. 2007; 8: 839–51.
  7. Nguyen M., Claparols C., Bernadou J., Meunier B. Is the isonicotinoyl radical generated during activation of isoniazid by MnIII-pyrophosphate? Comptes Rendus Chimie. 2002; 5 (4): 325–30.
  8. Ramachandran, G., Hemanth K., A. K. и Bhavani, P. K. Age, nutritional status and INH acetylator status affect pharmacokinetics of anti-tuberculosis drugs in children. The International J. of Tuberculosis and Lung Disease. 2013; 17: 800–6.
  9. Requena-Méndeza A., Daviesc G., Waterhoused D., Ardreyd A., Javee O., López-Romeroa S.L. Effects of dosage, comorbidities, and food on isoniazid pharmacokinetics in Peruvian tuberculosis patients Antimicrobial agents and chemotherapy. 2014; 58 (12): 7164–70.
  10. Wang P., Pradhang K., Zhong K., Ma X. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2016; 6: 384–92.
  11. Khan S.R., Morgan A.G., Michail K., Srivastava N., Whittal R.M. Metabolism of isoniazid by neutrophil myeloperoxidase leads to isoniazid-NAD+ adduct formation: a comparison of the reactivity of isoniazid with its known human metabolites. Biochemical Pharmacology. 2016; 106: 46–55.
  12. Cheng J., Krausza K.W., Lib F., Mab X., Gonzalez F. CYP2E1-dependent elevation of serum cholesterol, triglycerides, and hepatic bile acids by isoniazid. Toxicology and Applied Pharmacology. 2013; 266: 245–53.
  13. Nanashima K., Mawatari T., Tahara N., Higuchi N., Nakaura A., Inamine T., Kondo S., Yanagihara K., Fukushima K., Suyama N., Kohno S., Tsukamoto K. Genetic variants in antioxidant pathway: risk factors for hepatotoxicity in tuberculosis patients. Tuberculosis (Edinb). 2012; 92 (3): 253–9.
  14. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiødt F.V., Larson A., Davern T.J., Han S.H., McCashland T.M., Shakil A.O. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States., Ann. Intern. Med. 2002; 137 (12): 947–54.
  15. Forget E.J., Menzies D. Adverse reactions to first-line antituberculosis drugs. Expert Opin. Drug Saf. 2006; 5 (2): 231–49.
  16. Tostmann A., Boeree M.J., Aarnoutse R.E., de Lange W.C., van der Ven A.J., Dekhuijzen R. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: concise up-to-date review. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008; 23 (2): 192–202.
  17. Metushi I.G., Cai P., Zhu X., Nakagawa T., Uetrecht J.P. A fresh look at the mechanism of isoniazid-induced hepatotoxicity. Clinical pharmacology and therapeutics. 2011; 89 (6): 911–4.
  18. Fountain F.F., Tolley E., Chrisman C.R., Self T.H. Isoniazid hepatotoxicity associated with treatment of latent tuberculosis infection: a 7-year evaluation from a public health tuberculosis clinic. Chest. 2005; 128 (1): 116–23.
  19. Björnsson E., Kalaitzakis E., Olsson R. The impact of eosinophilia and hepatic necrosis on prognosis in patients with drug-induced liver injury. Alimentary pharmacology and therapeutics. 2011; 25 (12): 1411–21.
  20. Ramappa V., Aithal G.P. Hepatotoxicity Related to Anti-tuberculosis Drugs: Mechanisms and Management. J. of clinical and experimental hepathology. 2013; 3 (1): 37–49.
  21. Mach J., Huizer-Pajkos A., Mitchell S.J., McKenzie C., Phillips L., Kane A., Jones B., de Cabo R., Cogger V., Le Couteur D.G., Hilmer S.N. The effect of ageing on isoniazid pharmacokinetics and hepatotoxicity in Fischer 344 rats. Fundamental & clinical pharmacology. 2016; 30 (1): 23–34.
  22. Lee K.K., Fujimoto K., Zhang C., Schwall C.T., Alder N.N., Pinkert C.A., Krueger W., Rasmussen T., Boelsterli U.A. Isoniazid-induced cell death is precipitated by underlying mitochondrial complex I dysfunction in mouse hepatocytes. Free radical biology and medicine. 2013; 65: 584–94.
  23. Metushi I.G., Uetrecht J. Lack of liver injury in Wistar rats treated with the combination of isoniazid and rifampicin. Molecular and Cellular Biochemistry. 2014; 387 (1–2): 9–17.
  24. Boelsterli U.A., Lee K.K. Mechanisms of isoniazid-induced idiosyncratic liver injury: emerging role of mitochondrial stress. J. of Gastroenterology and Hepatology. 2014; 29 (4): 678–87.
  25. Lee K.K., Boelsterli U.A. Bypassing the compromised mitochondrial electron transport with methylene blue alleviates efavirenz/isoniazid-induced oxidant stress and mitochondria-mediated cell death in mouse hepatocytes. Redox Biol. 2014; 2: 599–609.
  26. Perwitasari D.A., Atthobari J., Wilffert B. Pharmacogenetics of isoniazid-induced hepatotoxicity. Drug. Metab. Rev. 2015; 47 (2): 222–8.
  27. Rao Ch.V., Rawat A.K., Singh A.P., Singh A., Verma N. Hepatoprotective potential of ethanolic extract of Ziziphus oenoplia (L.) Mill roots against antitubercular drugs induced hepatotoxicity in experimental models. Asian Pac. J. Trop. Med. 2012; 5 (4): 283–8.
  28. Chen X., Xu J., Zhang C., Yu T., Wang H., Zhao M., Duan Z.H., Zhang Y., Xu J.M., Xu D.X. The protective effects of ursodeoxycholic acid on isoniazid plus rifampicin induced liver injury in mice. Eur. J. Pharmacol. 2011; 659 (1): 53–60.
  29. Tostmann A., Boeree M.J., Aarnoutse R.E., de Lange W.C., van der Ven A.J., Dekhuijzen R. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: concise up-to-date review. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008; 23 (2): 192–202.
  30. Chowdhury A., Santra A., Bhattacharjee K., Ghatak S., Saha D.R., Dhali G.K. Mitochondrial oxidative stress and permeability transition in isoniazid and rifampicin induced liver injury in mice. J. Hepatol. 2006; 45 (1): 117–26.
  31. Zhai Q., Lu S.R., Lin Y., Yang Q.L., Yu B. Oxidative stress potentiated by diallylsulfide, a selective CYP2E1 inhibitor, in isoniazid toxic effect on rat primary hepatocytes. Toxicol. Lett. 2008; 183 (1–3): 95–8.
  32. http://nat.mbg.duth.gr/.
  33. Sabbagh A., Darlu P., Crouau-Roy B., Poloni E.S. Arylamine N-acetyltransferase 2 (NAT2) genetic diversity and traditional subsistence: a worldwide population survey. Plos One. 2011; 6 (4): e18507.
  34. Patin E., Barreiro L.B., Sabeti P.C., Austerlitz F., Luca F., Sajantila A., Behar D.M., Semino O., Sakuntabhai A., Guiso N., Gicquel B., McElreavey K., Harding R.M., Heyer E., Quintana-Murci L. Deciphering the ancient and complex evolutionary history of human arylamine N-acetyltransferase genes. Am. J. Hum. Genet. 2006; 78 (3): 423–36.
  35. Gaikovitch E.A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P.M., Brockmöller J., Frötschl R., Köpke K., Gerloff T., Chernov J.N., Roots I. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003; 59 (4): 303–12.
  36. Fuselli S., Gilman R.H., Chanock S.J., Bonatto S.L., De Stefano G., Evans C.A., Labuda D., Luiselli D., Salzano F.M., Soto G., Vallejo G., Sajantila A., Pettener D., Tarazona-Santos E. Analysis of nucleotide diversity of NAT2 coding region reveals homogeneity across Native American populations and high intra-population diversity. Pharmacogenomics J. 2007; 7 (2): 144–52.
  37. Shi J., Xie M., Wang J., Xu Y., Liu X. Susceptibility of N-acetyltransferase 2 slow acetylators to antituberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2015; 16 (18): 2083–97.
  38. Matsumoto T., Ohno M., Azuma J.. Future of pharmacogenetics-based therapy for tuberculosis. Pharmacogenomics. 2014; 15 (5): 601–7.
  39. Антоненко П.Б. Динамика лабораторных показателей у пациентов с туберкулезом в зависимости от генотипа nat2. Журнал гродненского государственного медицинского университета. 2013; 4 (44): 61–4. [Antonenko P.B. Dynamics of laboratory parameters in patients with tuberculosis, depending on the genotype nat2. Zhurnal grodnenskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta. 2013; 4 (44): 61–4 (in Russan)]
  40. Santos N.P., Callegari-Jacques S.M., Ribeiro Dos Santos A.K., Silva C.A., Vallinoto A.C., Fernandes D.C., de Carvalho D.C., Santos S.E., Hutz M.H. N-acetyltransferase 2 and cytochrome P450 2E1 genes and isoniazid-induced hepatotoxicity in Brazilian patients. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2013; 17 (4): 499–504.
  41. Huang Y.S., Chern H.D., Su W.J., Wu J.C., Chang S.C., Chiang C.H., Chang F.Y., Lee S.D. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology. 2003; 37 (4): 924–30.
  42. Zhang J., Zhu X., Li Y., Zhu L., Li S., Zheng G., Ren Q., Xiao Y., Feng F. Correlation of CpG Island Methylation of the Cytochrome P450 2E1/2D6 Genes with Liver Injury Induced by Anti-Tuberculosis Drugs: A Nested Case-Control Study. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2016; 13 (8): e776.
  43. Li C., Long J., Hu X., Zhou Y. GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphisms and risk of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity: an updated meta-analysis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2013; 32 (7): 859–68.
  44. Cai L., Cai M.H., Wang M.Y., Xu Y.F., Chen W.Z., Qin S.Y., Wan C.L., He L. Meta-Analysis-Based Preliminary Exploration of the Connection between ATDILI and Schizophrenia by GSTM1/T1 Gene Polymorphisms. PLoS One. 2015; 10 (6): e0128643.