ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ МЕТИЛИНА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ И РЕПЕРФУЗИОННОМ ПОВРЕЖДЕНИИ СЕРДЦА

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2018-02-06

О.И. Писаренко, доктор биологических наук, В.С. Шульженко, И.М. Студнева, кандидат биологических наук, Ю.А. Пелогейкина, кандидат биологических наук, О.М. Веселова, кандидат биологических наук ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России; Российская Федерация, 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15А E-mail: Olpi@live.ru

Введение. Метилин (М) – структурный аналог пептида апелина-12 – уменьшает экспериментальное ишемическое и реперфузионное повреждение сердца. Молекулярные механизмы его действия в ишемических кардиомиоцитах изучены недостаточно. Цель исследования. Изучить взаимосвязь между активацией сигнальных путей М и восстановлением метаболического состояния и стабильности мембран кардиомиоцитов. Методы. Влияние ингибирования путей внутриклеточной сигнализации М изучено на перфузируемом сердце крысы, подвергнутом глобальной ишемии и реперфузии. Результаты. Введение ингибиторов киназы митогенактивируемой протеинкиназы (MEK1/2), фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) или NO-синтазы (NOS) значительно снижало эффективность кардиозащиты с помощью M – уменьшало восстановление метаболизма и функции сердца, увеличивало проницаемость сарколеммы. Отмена функционального восстановления сердца при совместном введении М с ингибитором фосфолипазы С (PLC) или Na+/H+-обменника в сарколемме сопровождалась ухудшением энергетического состояния миокарда и большими повреждениями мембран кардиомиоцитов. Обнаружены тесные корреляции между восстановлением функциональных и метаболических показателей в исследованных группах. Заключение. Механизмы улучшения метаболизма и стабилизации мембран в ишемическом сердце под действием М включают сигнализацию через PLС, PI3K и MEK1/2 и активацию NOS и Na+/H+-обмена в сарколемме. Ключевые слова: пептид метилин, сигнальные пути, механизмы кардиозащиты, ишемия и реперфузия
Ключевые слова: 
пептид метилин, сигнальные пути, механизмы кардиозащиты, ишемия и реперфузия

Список литературы: 
  1. Сидорова М.В., Азьмуко А.А., Палькеева М.Е., Молокоедов А.С., Бушуев В.Н., Дворянцев С.Н., Шульженко В.С., Пелогейкина Ю.А., Писаренко О.И., Беспалова Ж.Д. Синтез и изучение кардиопротекторных свойств апелина-12 и его структурных аналогов. Биоорганическая химия. 2012; 38 (1): 40–51. [Sidorova M.V., Azmuko A.A., Palkeeva M.E., Molokoedov A.S., Bushuyev V.N., Dvoryantsev S.N., Shulzhenko V.S., Pelogeykina Yu.A, Pisarenko O.I., Bespalova Zh.D. Synthesis and study of cardioprotective properties of apelin-12 and its structural analogues. Bioorganicheskaya khimija. 2012; 38 (1): 40–51 (in Russian)]
  2. Писаренко О.И., Шульженко В.С., Пелогейкина Ю.А., Палькеева М.Е., Сидорова М.В., Молокоедов А.С., Беспалова Ж.Д., Терещенко С.Н., Масенко В.П. Додекапептиды, обладающие кардиопротекторными свойствами. Патент РФ №2457216 (27.07.2012). [Pisarenko O.I., Shulzhenko V.S., Pelogeykina Yu.A., Palkeeva M.E., Sidorova M.V., Molokoedov A.S., Bespalova Zh.D., Tereshchenko S.N., Masenko V.P. Dodecapeptide having cardioprotective properties. RF Patent №2457216 (27.07.2012) (in Russian)]
  3. Pisarenko O.I., Shulzhenko V.S., Pelogeykina Yu.A., Studneva I.M. Attenuation of myocardial ischemia and reperfusion injury by novel analogues of apelin-12. Int. J. Pharm. Biomed. Res. 2012; 3 (1): 16–21.
  4. Писаренко О.И., Пелогейкина Ю.А., Беспалова Ж.Д., Серебрякова Л.И., Сидорова М.В., Азьмуко А.А., Кхатри Д.Н., Студнева И.М., Палькеева М.Е., Цкитишвили О.В., Молокоедов А.С. Ограничение инфаркта миокарда структурным аналогом пептида апелина-12. Доклады Академии Наук. 2012; 443 (1): 1–3. [Pisarenko O.I., Pelogeykina Yu.A., Bespalova Zh.D., Serebryakova L.I., Sidorova M.V., Azmuko A.A., Khatri D.N., Studneva I.M., Palkeeva M.E., Tskitishvili O.V., Molokoedov A.S. Limitation of myocardial infarction by structural analogue peptide apelin-12. Doklady Academyi Nauk. 2012; 443 (1): 1–3 (in Russian)]
  5. Пелогейкина Ю.А., Серебрякова Л.И., Цкитишвили О.В., Студнева И.М., Писаренко О.И. Структурные аналоги пептида апелина-12 – потенциальные лекарственные средства для терапии острого коронарного синдрома. Кардиологический вестник. 2014; 9 (3): 54–63. [Pelogeykina Yu.A., Serebryakova L.I., Tskitishvili O.V., Studneva I.M., Pisarenko O.I. Structural analogues of peptide apelin-12 – potential drugs for the treatment of acute coronary syndrome. Kardiologicheskiy Vestnik. 2014; 9 (3): 54-63 (in Russian)]
  6. Pisarenko O.I., Lankin V.Z., Konovalova G.G., Serebryakova L.I., Shulzhenko V.S., Timoshin A.A., Tskitishvili O.V., Pelogeykina Yu.A., Studneva I.M. Apelin-12 and its structural analogue enhance antioxidant defense in experimental myocardial ischemia and reperfusion. Mol. Cell. Biochem. 2014; 391: 241–50.
  7. Pisarenko O.I., Shulzhenko V.S., Studneva I.M., Serebryakova L.I., Pelogeykina Yu. A., Veselova O.M. Signaling pathways of a structural analogue of apelin-12 involved in myocardial protection against ischemia/reperfusion injury. Peptides. 2015; 73: 67–76.
  8. Писаренко О.И., Студнева И.М., Шульженко В.С, Тимошин А.А. Механизмы снижения повреждений ишемизированного cердца с помощью модифицированной реперфузии. Биомедицинская химия. 2007; 53 (3): 313–21. [Pisarenko O.I., Studneva I.M., Shulzhenko V.S., Timoshin A.A. Mechanisms for reducing ischemic damage using a modified reperfusion. Biomeditsinskaja khimija. 2007; 53 (3): 313–21 (in Russian)]
  9. Methods of enzymatic analysis (Ed. H.U. Bergmeyer). NY.: Academic Press; 1974; 1464–7; 1704–8; 1772–6; 2101–10.
  10. Bergmeyer H.U., Bernt E. Lactate dehydrogenase. UV-assay with pyruvate and NADH. In: Methods of enzymatic analysis. Bergmeyer HU (ed), NY.: Academic Press; 1974; 574–8.
  11. Simpkin J.C., Yellon D.M., Davidson S.M., Lim S.Y., Wynne A.M., Smith Ch.C.T. Apelin-13 and apelin-36 exhibit direct cardioprotective activity against ischemia-reperfusion injury. Basic Res. Cardiol. 2007; 102: 518–28.
  12. Zeng X.J., Zhang L.K., Wang H.X. Lu L.Q., Ma L.Q., Tanget C.S. Apelin protects heart against ischemia/reperfusion injury in rat. Peptides. 2009; 30: 1144–52.
  13. Zhang Z., Yu B., Tao G.-Z. Apelin protects against cardiomyocyte apoptosis induced by glucose deprivation. Chin. Med. J. 2009; 122: 2360–5.
  14. Smith C.C., Mocanu M.M., Bowen J., Wynne A.M., Simpkin J.C., Dixon R.A., Cooper M.B., Yellon D.M. Temporal changes in myocardial salvage kinases during reperfusion following ischemia: studies involving the cardioprotective adipocytokine apelin. Cardiovasc. Drugs Ther. 2007; 21: 409–14.
  15. Szokodi I., Tavi P., Foldes G., Voutilainen-Myllyla S., Ilves M., Tokola H., Pikkarainen S., Piuhola J., Rysä J., Tóth M., Ruskoaho H. Apelin, the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ, regulates cardiac contractility. Circ. Res. 2002; 91 (5): 434–40.
  16. Wang C., Liu N., Luan R., Li Y., Wang D., Zou W., Ying Xing Y., Ling Tao L., Feng Cao F., Wang H. Apelin protects sarcoplasmic reticulum function and cardiac performance by attenuating oxidation of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase and ryanodine receptor. Cardiovas. Res. 2013; 100 (1): 114–24.
  17. Лакомкин В.Л., Абрамов А.А., Лукошкова Е.В., Лакомкин С.В., Грамович В.В., Выборов О.Н., Ундровинас Н.А., Ермишкин В.В., Цыпленкова В.Г., Ширинский В.П., Капелько В.И. Действие апелина-12 и его аналога на гемодинамику и сократительную функцию сердца крыс с изопротереноловым поражением миокарда. Кардиология. 2015; 55 (6): 54–62. [Lakomkin V.L., Abramov A.A., Lukoshkova E.V., Lakomkin S.V., Gramovich V.V., Vyborov O.N., Undrovinas N.A., Ermishkin V.V., Tsyplenkova V.G., Shirinsky V.P., Kapelko V.I. The action of apelin-12 and its analogue on hemodynamics and contractile function of the heart in rats with myocardial izoproterenol damage. Kardiologyja. 2015; 55 (6): 54–62