НЕКОДИРУЮЩИЕ РНК: ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ И РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2018-05-03

К.А. Айтбаев(1), доктор медицинских наук, профессор, И.Т. Муркамилов(2, 3), кандидат медицинских наук, В.В. Фомин(4), доктор медицинских наук, профессор, Ж.А. Муркамилова(5) 1-Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины, Кыргызстан, 720040, Бишкек, ул. Т. Молдо, д. 3; 2-Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева, Кыргызстан, 720020, Бишкек, ул. Ахунбаева, д. 92; 3-Кыргызско-Российский Славянский университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина, Кыргызстан, 720000, Бишкек, ул. Киевская, д. 44; 4-ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2; 5Центр семейной медицины №7, Кыргызстан, 720040, Бишкек, ул. Т. Молдо, д. 3/1 E-mail: murkamilov.i@mail.ru

Эпигенетика изучает наследуемые механизмы, которые могут модулировать экспрессию генов, не изменяя при этом собственно нуклеотидную последовательность ДНК. Еще совсем недавно эпигенетика включала такие наследуемые механизмы, как метилирование ДНК и модификация гистонов. Сегодня к этой области исследований добавился большой класс некодирующих РНК (нкРНК). Уже идентифицированы тысячи нкРНК и выявлена прямая связь между нарушениями в их содержании и развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Эта большая группа генных модуляторов подразделяется на короткие и длинные нкРНК. В классе коротких нкРНК наиболее известными являются микроРНК, которые ингибируют главным образом экспрессию генов; их участие в патогенезе ССЗ в значительной степени изучено. Вместе с тем роль длинных нкРНК в развитии ССЗ остается малоизученной, что требует проведения дальнейших исследований. В настоящей статье обобщены данные последних исследований о физиологической функции нкРНК и их участии в развитии сосудистых заболеваний.
Ключевые слова: 
эпигенетика

Список литературы: 
  1. Biol. 1958; 12: 138–63.
  2. Тигунцев В.В., Иванова С.А., Серебров В.Ю., Бухарева М.Б. Малые некодирующие РНК как перспективные биомаркеры: биогенез и терапевтические стратегии. Бюллетень сибирской медицины. 2016; 15 (2): 112–26. [Tiguncev V.V., Ivanova S.A., Serebrov V.Ju., Buhareva M.B. Malye nekodirujushhie RNK kak perspektivnye biomarkery: biogenez i terapevticheskie strategii. Bjulleten’ sibirskoj mediciny. 2016; 15 (2): 112–26 (in Russian)]
  3. Boon R.A., Jae N., Holdt L., Dimmeler S. Long Noncoding RNAs: From clinical Genetics to therapeutic Targets? J. Am. Coll. Cardiol. 2016; 67: 1214–26.
  4. Bartel D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell. 2004; 116: 281–97. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5.
  5. Eulalio A., Huntzinger E., Nishihara T., Rehwinkel J., Fauser M., Izaurralde E. Deadenylation is a widespread effect of miRNA regulation. RNA. 2009; 15:21–32. DOI: 10.1261/rna.1399509.
  6. Place R.F., Li L.C., Pookot D., Noonan E.J., Dahiya R. MicroRNA-373 induces expression of genes with complementary promoter sequences. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 1608–13. DOI: 10.1073/pnas.0707594105.
  7. Qu H., Zheng L., Pu J., Mei H., Xiang X., Zhao X., ... & Tong Q. miRNA-558 promotes tumorigenesis and aggressiveness of neuroblastoma cells through activating the transcription of heparanase. Hum Mol Genet. 2015; 24: 2539–51. DOI: 10.1093/hmg/ddv018.
  8. Zhang Y., Fan M., Zhang X., Huang F., Wu K., Zhang J., ... & Zhang H. Cellular microRNAs up-regulate transcription via interaction with promoter TATA-box motifs. RNA. 2014; 20: 1878–89. DOI: 10.1261/rna.045633.114.
  9. Latronico M.V., Elia L., Condorelli G., Catalucci D. Heart failure: targeting transcriptional and post-transcriptional control mechanisms of hypertrophy for treatment. Int J. Biochem. Cell. Biol. 2008; 40: 1643–8. DOI: 10.1016/j.biocel.2008.03.002.
  10. Quintavalle M., Condorelli G., Elia L. Arterial remodeling and atherosclerosis: miRNAs involvement. Vascul Pharmacol. 2011; 55: 106–10. DOI: 10.1016/j.vph.2011.08.216.
  11. Owens G.K., Kumar M.S., Wamhoff B.R. Molecular regulation of vascular smooth muscle cell differentiation in development and disease. Physiol Rev. 2004; 84: 767–801. DOI: 10.1152/physrev.00041.2003.
  12. Marti C.N., Gheorghiade M., Kalogeropoulos A.P., Georgiopoulou V.V., Quyyumi A.A., Butler J. Endothelial dysfunction, arterial stiffness, and heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 60: 1455–69. DOI: 10.1016/j.jacc.2011.11.082.
  13. Suarez Y., Fernandez-Hernando C., Pober J.S., Sessa W.C. Dicer dependent microRNAs regulate gene expression and functions in human endothelial cells. Circ Res. 2007; 100: 1164–73. DOI: 10.1161/01.RES.0000265065.26744.17.
  14. . Wang S., Aurora A.B., Johnson B.A., Qi X., McAnally J., Hill J.A., ... & Olson E.N. The endothelial-specific microRNA miR-126 governs vascular integrity and angiogenesis. Dev Cell. 2008; 15: 261–71. DOI: 10.1016/j.devcel.2008.07.002.
  15. Bonauer A., Carmona G., Iwasaki M., Mione M., Koyanagi M., Fischer A., ... & Chavakis E. MicroRNA-92a controls angiogenesis and functional recovery of ischemic tissues in mice. Science. 2009; 324 (5935): 1710–3. DOI: 10.1126/science.1174381.
  16. Hergenreider E., Heydt S., Tréguer K., Boettger T., Horrevoets A.J., Zeiher A.M., ... & Braun T. Atheroprotective communication between endothelial cells and smooth muscle cells through miRNAs. Nat Cell Biol. 2012; 14: 249–56. DOI: 10.1038/ncb2441.
  17. Kohlstedt K., Trouvain C., Boettger T., Shi L., Fisslthaler B., Fleming I. AMP-activated protein kinase regulates endothelial cell angiotensin-converting enzyme expression via p53 and the post-transcriptional regulation of microRNA-143/145. Circ Res. 2013; 112: 1150–8. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.113.301282.
  18. Hoglund V.J., Dong X.R., Majesky M.W. Neointima formation: a local affair. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30: 1877–9. DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.211433.
  19. Jonigk D., Golpon H., Bockmeyer C.L., Maegel L., Hoeper M.M., Gottlieb J., ... & Janciauskiene S. Plexiform lesions in pulmonary arterial hypertension composition, architecture, and microenvironment. Am. J. Pathol. 2011; 179: 167–79. DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.03.040.
  20. Wang M., Li W., Chang G.Q., Ye C.S., Ou J.S., Li X.X., ... & Wang S. M.MicroRNA-21 regulates vascular smooth muscle cell function via targeting tropomyosin 1 in arteriosclerosis obliterans of lower extremities. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31 (9): 2044–53. DOI: 10.1161/ATVBAHA.111.229559.
  21. Ji R., Cheng Y., Yue J., Yang J., Liu X., Chen H., ... & Zhang C. MicroRN expression signature and antisense-mediated depletion reveal an essential role of MicroRNA in vascular neointimal lesion formation. Circ Res. 2007; 100: 1579–88. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.106.141986.
  22. Davis B.N., Hilyard A.C., Lagna G., Hata A. SMAD proteins control DROSHA-mediated microRNA maturation. Nature. 2008; 454: 56–61. DOI: 10.1038/nature07086.
  23. Goumans M.J., Liu Z., ten Dijke P. TGF-beta signaling in vascular biology and dysfunction. Cell Res. 2009; 19: 116–27. DOI: 10.1038/cr.2008.326.
  24. McDonald R.A., White K.M., Wu J., Cooley B.C., Robertson K.E., Halliday C.A., ... & George S. J. miRNA-21 is dysregulated in response to vein grafting in multiple models and genetic ablation in mice attenuates neointima formation. Eur Heart J. 2013; 34: 1636–43. DOI: 10.1093/eurheartj/eht105.
  25. McDonald R.A., Halliday C.A., Miller A.M., Diver L.A., Dakin R.S., Montgomery J., ... & Douglas G. Reducing in-stent restenosis: therapeutic manipulation of miRNA in vascular remodeling and inflammation. J. Am. Coll. Cardiol. 2015; 65 (21): 2314–27. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.03.549.
  26. Wang D., Deuse T., Stubbendorff M., Chernogubova E., Erben R.G., Eken S.M., ... & Behnisch B. Local MicroRNA modulation using a novel anti-miR-21-eluting stent effectively prevents experimental in-stent restenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015; 35: 1945–53. DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.305597.
  27. Michael M.Z., O’Connor S.M., van Holst Pellekaan N.G., Young G.P., James R.J. Reduced accumulation of specific microRNAs in colorectal neoplasia. Mol. Cancer Res. 2003; 1: 882–91.
  28. Cordes K.R., Sheehy N.T., White M.P., Berry E.C., Morton S.U., Muth A.N., ... & Srivastava D. miR-145 and miR-143 regulate smooth muscle cell fate and plasticity. Nature. 2009; 460: 705–10. DOI: 10.1038/nature08195.
  29. Quintavalle M., Elia L., Condorelli G., Courtneidge S.A. MicroRNA control of podosome formation in vascular smooth muscle cells in vivo and in vitro. J. Cell. Biol. 2010; 189: 13–22. DOI: 10.1083/jcb.200912096.
  30. Cheng Y., Liu X., Yang J., Lin Y., Xu D.Z., Lu Q., ... & Zhang C. MicroRNA-145, a novel smooth muscle cell phenotypic marker and modulator, controls vascular neointimal lesion formation. Circ Res. 2009; 105: 158–66. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.109.197517.
  31. Boettger T., Beetz N., Kostin S., Schneider J., Krüger M., Hein L., & Braun T. Acquisition of the contractile phenotype by murine arterial smooth muscle cells depends on the Mir143/145 gene cluster. J. Clin. Invest. 2009; 119: 2634–47. DOI: 10.1172/JCI38864.
  32. Torella D., Iaconetti C., Catalucci D., Ellison G.M., Leone A., Waring C.D., ... & Condorelli G.MicroRNA-133 controls vascular smooth muscle cell phenotypic switch in vitro and vascular remodeling in vivo. Circ Res. 2011; 109 (8): 880–93. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.111.240150.
  33. Vickers K.C., Palmisano B.T., Shoucri B.M., Shamburek R.D., Remaley A.T. MicroRNAs are transported in plasma and delivered to recipient cells by high-density lipoproteins. Nat Cell Biol. 2011; 13: 423–33. DOI: 10.1038/ncb2210.
  34. Arroyo J.D., Chevillet J.R., Kroh E.M., Ruf I.K., Pritchard C.C., Gibson D.F., ... & Tait J.F. Argonaute2 complexes carry a population of circulating microRNAs independent of vesicles in human plasma. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 5003–8. DOI: 10.1073/pnas.1019055108.
  35. Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol Pathol. 2007; 35: 495–516. DOI: 10.1080/01926230701320337.
  36. Kowal J., Arras G., Colombo M., Jouve M., Morath J. P., Primdal-Bengtson B., ... & Théry C.Proteomic comparison defines novel markers to characterize heterogeneous populations of extracellular vesicle subtypes. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113: 968–77. DOI: 10.1073/pnas.1521230113.
  37. Zernecke A., Bidzhekov K., Noels H., Shagdarsuren E., Gan L., Denecke B., ... & Wang S. Delivery of microRNA-126 by apoptotic bodies induces CXCL12-dependent vascular protection. Sci. Signal. 2009; 2: 100:ra81-ra81. DOI: 10.1126/scisignal.2000610.
  38. Zhou J., Li J.Y.S., Nguyen P., Wang K.C., Weiss A., Kuo Y.C., ... & Chien S. Regulation of vascular smooth muscle cell turnover by endothelial cell-secreted microRNA-126: role of shear stress. Circ Res. 2013; 113: 40–51. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.113.280883.
  39. Deng L., Blanco F.J., Stevens H., Lu R., Caudrillier A., McBride M.W., ... & Stenmark K. R. MicroRNA-143 activation regulates smooth muscle and endothelial cell crosstalk in pulmonary arterial hypertension. Circ Res. 2015; 117: 870–83. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306806.
  40. Climent M., Quintavalle M., Miragoli M., Chen J., Condorelli G., Elia L. TGF beta triggers miR-143/145 transfer from smooth muscle cells to endothelial cells, thereby modulating vessel stabilization. Circ Res. 2015; 116: 1753–64. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.305178.
  41. 41. Жиров И.В., Кочетов А.Г., Засеева А.В., Лянг О.В., Скворцов А.А., Абрамов А.А., Гимадиев Р.Р., Масенко В.П., Терещенко С.Н. МикроРНК в диагностике хронической сердечной недостаточности: состояние проблемы и результаты пилотного исследования. Системные гипертензии. 2016; 1: 39–46. [Zhirov I.V., Kochetov A.G., Zaseeva A.V., Ljang O.V., Skvorcov A.A., Abramov A.A., Gimadiev R.R., Masenko V.P., Tereshhenko S.N. MikroRNK v diagnostike hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti: sostojanie problemy i rezul’taty pilotnogo issledovanija. Sistemnye gipertenzii. 2016; 1: 39–46 (in Russian)]
  42. Khalil A.M., Guttman M., Huarte M., Garber M., Raj A., Morales D.R., ... & Regev A. Many human large intergenic noncoding RNAs associate with chromatin-modifying complexes and affect gene expression. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106: 11667–72. DOI: 10.1073/pnas.0904715106.
  43. Quinn J.J., Chang H.Y. Unique features of long non-coding RNA biogenesis and function. Nat Rev Genet. 2016; 17: 47–62. DOI: 10.1038/nrg.2015.10.
  44. Nelson B.R., Makarewich C.A., Anderson D.M., Winders B.R., Troupes C.D., Wu F., ... & Cannon S.C. A peptide encoded by a transcript annotated as long noncoding RNA enhances SERCA activity in muscle. Science. 2016; 351: 271–5. DOI: 10.1126/science.aad4076.
  45. . Ørom U.A., Derrien T., Beringer M., Gumireddy K., Gardini A., Bussotti G., ... & Guigo R. Long noncoding RNAs with enhancer-like function in human cells. Cell. 2010; 143: 46–58. DOI: 10.1016/j.cell.2010.09.001.
  46. . Ng S.Y, Johnson R., Stanton L.W. Human long non-coding RNAs promote pluripotency and neuronal differentiation by association with chromatin modifiers and transcription factors. EMBO J. 2012; 31: 522–33. DOI: 10.1038/emboj.2011.459.
  47. Zhao J., Sun B.K., Erwin J.A., Song J.J., Lee J.T. Polycomb proteins targeted by a short repeat RNA to the mouse X chromosome. Science. 2008; 322: 750–6. DOI: 10.1126/science.1163045.
  48. Nagano T., Mitchell J.A., Sanz L.A., Pauler F.M., Ferguson-Smith A.C., Feil R., & Fraser P. The air noncoding RNA epigenetically silences transcription by targeting G9a to chromatin. Science. 2008; 322: 1717–20. DOI: 10.1126/science.1163802.
  49. Salmena L., Poliseno L., Tay Y., Kats L., Pandolfi P.P. A ceRNA hypothesis: the Rosetta stone of a hidden RNA language? Cell. 2011; 146: 353–8. DOI: 10.1016/j.cell.2011.07.014.
  50. Yoon J.H., Abdelmohsen K., Srikantan S., Yang X., Martindale J.L., De S., ... & Gorospe M. LincRNA-p21 suppresses target mRNA translation. Mol Cell. 2012; 47: 648–55. DOI: 10.1016/j.molcel.2012.06.027.
  51. Jain R.K. Molecular regulation of vessel maturation. Nat Med. 2003; 9: 685–93. DOI: 10.1038/nm0603-685.
  52. Bell R.D., Long X., Lin M., Bergmann J.H., Nanda V., Cowan S.L., ... & Miano J.M. Identification and initial functional characterization of a human vascular cell-enriched long noncoding RNA. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014; 34: 1249–59. DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.303240.
  53. Boulberdaa M., Scott E., Ballantyne M., Garcia R., Descamps B., Angelini G.D., ... & Miano J.M. A role for the long noncoding RNA SENCR in commitment and function of endothelial cells. Mol Ther. 2016; 24: 978–90. DOI: 10.1038/mt.2016.41.
  54. Wu G., Cai J., Han Y., Chen J., Huang Z. P., Chen C., ... & Xu Z. LincRNA-p21 regulates neointima formation, vascular smooth muscle cell proliferation, apoptosis, and atherosclerosis by enhancing p53 activity. Circulation. 2014; 130: 1452–5. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011675.
  55. He C., Ding J.W., Li S., Wu H., Jiang Y.R., Yang W., ... & Yang J. The role of long intergenic noncoding RNA p21 in vascular endothelial cells. DNA Cell Biol. 2015; 34 (11): 677–83. DOI: 10.1089/dna.2015.2966.
  56. Michalik K.M., You X., Manavski Y., Doddaballapur A., Zörnig M., Braun T., ... & Boon R. A. Long noncoding RNA MALAT1 regulates endothelial cell function and vessel growth. Circ Res. 2014; 114 (9): 1389–97. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.114.303265.
  57. Leung A., Trac C., Jin W., Lanting L., Akbany A., Sætrom P., ... & Natarajan R. Novel long noncoding RNAs are regulated by angiotensin II in vascular smooth muscle cells. Circ Res. 2013; 113: 266–78. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.112.300849.
  58. Ballantyne M.D., Pinel K., Dakin R., Vesey A.T., Diver L., Mackenzie R., ... & Joshi N. Smooth muscle enriched long noncoding RNA (SMILR) regulates cell proliferation. Circulation. 2016; 133: 2050–65. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.021019.
  59. Vicens Q., Westhof E. Biogenesis of circular RNAs. Cell. 2014; 159: 13–4. DOI: 10.1016/j.cell.2014.09.005.
  60. Ashwal-Fluss R., Meyer M., Pamudurti N.R., Ivanov A., Bartok O., Hanan M., ... & Kadener S. circRNA biogenesis competes with pre-mRNA splicing. Mol Cell. 2014; 56 (1): 55–66. DOI: 10.1016/j.molcel.2014.08.019.
  61. Hansen T.B., Jensen T.I., Clausen B.H., Bramsen J.B., Finsen B., Damgaard C.K., & Kjems J. Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges. Nature. 2013; 495: 384–8. DOI: 10.1038/nature11993.
  62. Zhang Y., Zhang X.O., Chen T., Xiang J.F., Yin Q. F., Xing Y.H., ... & Chen L. L. Circular intronic long noncoding RNAs. Mol Cell. 2013; 51: 792–806. DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.017.
  63. Memczak S., Papavasileiou P., Peters O., Rajewsky N. Identification and characterization of circular RNAs as a new class of putative biomarkers in human blood. PLoS One. 2015; 10: e0141214. DOI: 10.1371/journal.pone.0141214.
  64. Boeckel J.N., Jaé N., Heumüller A.W., Chen W., Boon R.A., Stellos K., ... & Dimmeler S. Identification and characterization of hypoxia-regulated endothelial circular RNA. Circ Res. 2015; 117: 884–90. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306319.
  65. Lovren F., Pan Y., Quan A., Singh K.K., Shukla P.C., Gupta N., ... & Teoh H. MicroRNA-145 targeted therapy reduces atherosclerosis. Circulation. 2012; 126: 81–90. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.084186.
  66. Montgomery R.L., Yu G., Latimer P.A., Stack C., Robinson K., Dalby C.M., ... & van Rooij E. MicroRNA mimicry blocks pulmonary fibrosis. EMBO Mol. Med. 2014; 6: 1347–56. DOI: 10.15252/emmm.201303604.
  67. Krutzfeldt J., Rajewsky N., Braich R., Rajeev K.G., Tuschl T., Manoharan M., & Stoffel M. Silencing of microRNAs in vivo with ‘antagomirs’. Nature. 2005; 438 (7068): 685–9. DOI: 10.1038/nature04303.
  68. Wheeler T.M., Leger A.J., Pandey S.K., MacLeod A.R., Nakamori M., Cheng S.H., ... & Thornton C.A. Targeting nuclear RNA for in vivo correction of myotonic dystrophy. Nature. 2012; 488 (7409): 111–5. DOI: 10.1038/nature11362.
  69. Lanford R.E., Hildebrandt-Eriksen E.S., Petri A., Persson R., Lindow M., Munk M.E., .. & Ørum H. Therapeutic silencing of microRNA-122 in primates with chronic hepatitis C virus infection. Science. 2010; 327 (5962): 198–201. DOI: 10.1126/science.1178178.
  70. Bouchie A. First microRNA mimic enters clinic. Nat Biotechnol. 2013; 31: 577. DOI: 10.1038/nbt0713-577.
  71. Gomez I.G., MacKenna D.A., Johnson B.G., Kaimal V., Roach A.M., Ren S., ... & Xia T. H. Anti-microRNA-21 oligonucleotides prevent alport nephropathy progression by stimulating metabolic pathways. J. Clin. Invest. 2015; 125 (1): 141–56. DOI: 10.1172/JCI75852.