ВЛИЯНИЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КАСТРАЦИИ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ СИСТЕМНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ, ИНДУЦИРОВАННЫХ ЛИПОПОЛИСАХАРИДОМ, У ПОЛОВОЗРЕЛЫХ КРЫС ВИСТАР

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2018-05-04

А.М. Косырева, кандидат биологических наук, О.В. Макарова, доктор медицинских наук, профессор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека, Российская Федерация, 117418, Москва, ул. Цюрупы, д. 3 E-mail: kosyreva.a@list.ru

Введение. Частота инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе сепсиса, увеличивается в пожилом возрасте, что объясняется возрастным снижением содержания половых стероидных гормонов. Однако особенности течения системных воспалительных реакций и иммунного ответа при низком содержании половых стероидных гормонов не изучены. Цель исследования. Оценить выраженность альтеративных и воспалительных изменений в печени, легких и реакций органов иммунной системы при системном воспалительном ответе, индуцированном липополисахаридом, у самок и самцов крыс Вистар в отдаленные сроки после хирургической кастрации. Материал и методы. Системный воспалительный ответ моделировали в отдаленные сроки (52 дня) после хирургической овари- и орхиэктомии крыс Вистар путем внутрибрюшинного введения липополисахарида E. coli (O26:B6) в дозе 1,5 мг/кг. Оценивали морфологические изменения печени, легких, тимуса, селезенки; определяли содержание тестостерона, эстрадиола, кортикостерона, уровень эндотоксина, активность аланин- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови, продукцию цитокинов – интерлейкина-2 (ИЛ2), интерферона-γ (ИФНγ), фактора некроза опухоли-α (ФНОα) и ИЛ6, активированными КонА-клетками селезенки. Информативность статистически значимых изменений показателей, характеризующих выраженность системного воспалительного и иммунного ответа, оценивали по формуле Кульбака. Результаты. Показано, что хирургическая овари- и орхиэктомия половозрелых крыс Вистар, приводящая к снижению содержания стероидных половых гормонов, усугубляет течение воспалительного процесса в легких и альтеративного – в печени, что сопровождается выраженной эндотоксинемией и смещением баланса продукции цитокинов в сторону провоспалительных. Наиболее информативными показателями выраженности системных воспалительных реакций как у самок, так и у самцов в отдаленные сроки после хирургической кастрации является повышение уровня эндотоксина, тогда как у некастрированных животных – изменения содержания стероидных половых гормонов: снижение уровня эстрадиола у самок и тестостерона – у самцов. Заключение. Физиологические концентрации стероидных половых гормонов оказывают иммунопротективное действие, а низкий их уровень после хирургической кастрации самцов и самок крыс Вистар усугубляют течение системного воспалительного ответа, что необходимо учитывать при разработке новых подходов к терапии инфекционно-воспалительных заболеваний у лиц пожилого возраста.
Ключевые слова: 
воспаление, половые гормоны

Список литературы: 
  1. van Vught L.A., Scicluna B.P., Wiewel M.A., Hoogendijk A.J., Klein Klouwenberg P.M.C., Ong D.S.Y., Cremer O.L., Horn J., Franitza M., Toliat M.R., Nürnberg P., Bonten M.M.J., Schultz M.J., van der Poll T. Association of gender with outcome and host response in critically ill sepsis patients. Crit Care Med. 2017; 45 (11): 1854–1862. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002649.
  2. Adrie C., Azoulay E., Francais A. Clec’h C., Darques L., Schwebel C., Nakache D., Jamali S., Goldgran-Toledano D., Garrouste-Orgeas M., Timsit J.F. Influence of gender on the outcome of severe sepsis: a reappraisal. Chest. 2007; 132 (6): 1786–93.
  3. Klein S.L., Roberts C.W. Sex Hormones and Immunity to Infection. Heidelberg, Germany: Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2010; 319.
  4. Hickey M., Emery L.I., Gregson J., Doherty D.A., Saunders C.M. The multidisciplinary management of menopausal symptoms after breast cancer: a unique model of care. Menopause. 2010; 17 (4): 727–33. DOI: 10.1097/gme.0b013e3181d672f6.
  5. Palomba H., Corrêa T.D., Silva E., Pardini A., Assuncao M.S. Comparative analysis of survival between elderly and non-elderly severe sepsis and septic shock resuscitated patients. Einstein (Sao Paulo). 2015; 13 (3): 357–63. DOI: 10.1590/S1679-45082015AO3313.
  6. Pinsky M.R., Hellstrom W.J. Hypogonadism, ADAM, and hormone replacement. Ther Adv Urol. 2010; 2 (3): 99–104. DOI: 10.1177/1756287210369805.
  7. Angstwurm M.W., Gaertner R., Schopohl J. Outcome in elderly patients with severe infection is influenced by sex hormones but not gender. Crit Care Med. 2005; 33 (12): 2786–93.
  8. Chung M.T., Lee Y.M., Shen H.H., Cheng P.Y., Huang Y.C., Lin Y.J., Huang Y.Y., Lam K.K. Activation of autophagy is involved in the protective effect of 17β-oestradiol on endotoxaemia-induced multiple organ dysfunction in ovariectomized rats. J. Cell. Mol. Med. 2017; 21 (12): 3705–17. DOI: 10.1111/jcmm.13280.
  9. Shen H.H., Huang S.Y, Cheng P.Y., Chu Y.J., Chen S.Y., Lam K.K., Lee Y.M. Involvement of HSP70 and HO-1 in the protective effects of raloxifene on multiple organ dysfunction syndrome by endotoxemia in ovariectomized rats. Menopause. 2017; 24 (8): 959–69. DOI: 10.1097/GME.0000000000000864.
  10. Ongaro L., Castrogiovanni D., Giovambattista A., Gaillard R.C., Spinedi E. Enhanced proinflammatory cytokine response to bacterial lipopolysaccharide in the adult male rat after either neonatal or prepubertal ablation of biological testosterone activity. Neuroimmunomodulation. 2011; 18 (4): 254–60. DOI: 10.1159/000324125.
  11. Torres M.B., Trentzsch H., Stewart D., Mooney M.L., Fuentes J.M., Saad D.F., Reeves R.H., De Maio A. Protection from lethal endotoxic shock after testosterone depletion is linked to chromosome X. Shock. 2005; 24 (4): 318–23.
  12. Wiechno P.J., Kowalska M., Kucharz J., Sadowska M., Michalski W., Poniatowska G., Jońska-Gmyrek J., Rzymkowska J., Nietupski K., Demkow T. Dynamics of hormonal disorders following unilateral orchiectomy for a testicular tumor. Med Oncol. 2017; 34 (5): 84. DOI: 10.1007/s12032-017-0943-0.
  13. Filippa V., Godoy D., Perez E., Mohamed F. Effects of castration on androgen receptors and gonadotropins in the pituitary of adult male viscachas. Reprod Fertil Dev. 2014; 26 (7): 991–1000. DOI: 10.1071/RD13126.
  14. Косырева А.М., Макарова О.В. Морфологическая и иммунологическая характеристика системного воспалительного ответа у овариэктомированных крыс Вистар. Цитокины и воспаление. 2013; 1–2: 78–82. [Kosyreva A.M., Makarova O.V. Morphology and immunology of systemic inflammatory response syndrome in ovariectomized Wistar rats. 2013; 1–2: 78–82 (in Russian)]
  15. Дашутина Е.В., Блощицкий В.П. Разработка и реализация алгоритма оценки информативности признаков при диагностике заболеваний. ДонНТУ., 2011. http://ea.donntu.edu.ua/handle/123456789/12855 [Dashutina E.V., Bloshhickij V.P. Razrabotka i realizacija algoritma ocenki informativnosti priznakov pri diagnostike zabolevanij. DonNTU., 2011. http://ea.donntu.edu.ua/handle/123456789/12855 (in Russian)]
  16. Капустина С.В., Кирякова О.В., Капустина А.В., Лапина Л.А., Ступина А.А. Выбор информативных признаков для оценки тяжести заболевания. Современные проблемы науки и образования. 2015; 2(2): https://science-education.ru/ru/article/view?id=21955. [Kapustina S.V., Kirjakova O.V., Kapustina A.V., Lapina L.A., Stupina A.A. Vybor informativnyh priznakov dlja ocenki tjazhesti zabolevanija. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. 2015; 2–2: https://science-education.ru/ru/article/view?id=21955 (in Russian)]
  17. Zeckey C., Andruszkow H., Neunaber C., Frink M., Schirmer B., Mommsen P., Barkhausen T., Krettek C., Hildebrand F. Protective effects of finasteride on the pulmonary immune response in a combined model of trauma-hemorrhage and polymicrobial sepsis in mice. Cytokine. 2011; 56 (2): 305–11. DOI: 10.1016/j.cyto.2011.06.013
  18. Card J.W., Carey M.A., Bradbury J.A. DeGraff L.M., Morgan D.L., Moorman M.P., Flake G.P., Zeldin D.C. Gender differences in murine airway responsiveness and lipopolysaccharide-induced inflammation. J. Immunol. 2006; 177 (1): 621–30.
  19. Frink M., Hsieh Y.C., Thobe B.M. Choudhry M.A., Schwacha M.G., Bland K.I., Chaudry I.H. TLR4 regulates Kupffer cell chemokine production, systemic inflammation and lung neutrophil infiltration following trauma-hemorrhage. Mol. Immunol. 2007; 44 (10): 2625–30.
  20. Koziol-White C.J., Goncharova E.A., Cao G. Johnson M., Krymskaya V.P., Panettieri R.A. Jr. DHEA-S inhibits human neutrophil and human airway smooth muscle migration. Biochim Biophys Acta. 2012; 1822 (10): 1638–42. DOI: 10.1016/j.bbadis.2012.06.012.
  21. Lee H., Kim H., Chung Y., Kim J., Yang H. Thymocyte Differentiation is Regulated by a Change in Estradiol Levels during the Estrous Cycle in Mouse. Dev Reprod. 2013; 17 (4): 441–9. DOI: 10.12717/DR.2013.17.4.441.
  22. Olsen N.J., Kovacs W.J. Evidence that androgens modulate human thymic T cell output. J. Investig Med. 2011; 59 (1): 32–5.
  23. Giefing-Kröll C., Berger P., Lepperdinger G., Grubeck-Loebenstein B. How sex and age affect immune responses, susceptibility to infections, and response to vaccination. Aging Cell. 2015; 14 (3): 309–21. DOI: 10.1111/acel.12326.
  24. Sakiani S., Olsen N.J., Kovacs W.J. Gonadal steroids and humoral immunity. Nat Rev Endocrinol. 2013; 9 (1): 56–62. DOI: 10.1038/nrendo.2012.206.
  25. Moxley G., Stern A.G., Carlson P. Estrada E., Han J., Benson L.L. Premenopausal sexual dimorphism in lipopolysaccharide-stimulated production and secretion of tumor necrosis factor. J. Rheumatol. 2004; 31 (4): 686–94.
  26. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis. 2013; 13 (3): 260–8. DOI: 10.1016/S1473-3099(13)70001-X.
  27. Esteban E., Ferrer R., Alsina L., Artigas A. Immunomodulation in sepsis: the role of endotoxin removal by polymyxin B-immobilized cartridge. Mediators Inflamm. 2013; 2013: 507539. DOI: 10.1155/2013/507539.
  28. Kosyreva A.M. Histophysiology of immune system and barrier organs in the late period of orchiectomy in Wistar rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2013; 154 (4): 480–4.
  29. Kosyreva A.M., Simonova E.Yu. Histophysiology of the immune system of Wistar rats at delayed terms after ovariectomy. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2013; 155 (5): 697–700.