МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ И ИХ ТКАНЕВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПРИ ПЕРВИЧНЫХ ОПУХОЛЯХ КОСТЕЙ: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2018-05-08

Н.Е. Кушлинский, член-корреспондент РАН, профессор, И.С. Черномаз, Е.С. Герштейн, доктор биологических наук, профессор, И.В. Булычева, доктор медицинских наук, М.Д. Алиев, академик РАН, профессор, Ю.Н. Соловьев, академик РАН, профессор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Российская Федерация, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24 E-mail: biochimia@yandex.ru

Введение. Поиск молекулярных маркеров для ранней диагностики, прогноза и выявления новых мишеней молекулярно-направленной терапии опухолей костей остается одной из важнейших задач, несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении сарком костей и в первую очередь – остеосаркомы. Одно из первых мест среди потенциальных биологических маркеров различных опухолей занимают матриксные металлопртеиназы (ММП), участвующие в деградации практически всех компонентов внеклеточного матрикса. Цель исследования. Сравнительное изучение содержания ММП-2, 7, 9 и их тканевых ингибиторов (ТИМП-1, 2) в сыворотке крови пациентов с первичными новообразованиями костей и практически здоровых людей, а также анализ взаимосвязи этих показателей с основными клинико-морфологическими характеристиками костных опухолей. Материал и методы. Обследованы 105 пациентов с саркомами кости (остеосаркома – у 50, хондросаркома – у 41, хордома – у 11, саркома Юинга – у 4); 27 пациентов с пограничной гигантоклеточной опухолью (ГКО) и 13 – с доброкачественными поражениями костей; контрольную группу составили 42 человека. Концентрацию исследуемых белков в сыворотке крови определяли с помощью стандартных наборов для иммуноферментного анализа (R&D, США). Результаты. Продемонстрировано значительное и достоверное увеличение сывороточной концентрации матрилизина (ММП-7) не только при саркомах, но также при пограничной ГКО, доброкачественных и опухолеподобных поражениях костей по сравнению с контролем. Повышение уровня ММП-7 не зависело от характера новообразования и гистологического строения сарком костей. Отмечено также значимое повышение уровня ТИМП-2 у больных саркомами и ГКО, а уровень ТИМП-1 был повышен по сравнению с контролем только у больных с доброкачественными новообразованиями костей. В то же время сывороточный уровень желатиназ не изменялся (ММП-9) либо понижался (ММП-2) по сравнению с контролем. При саркоме костей уровень желатиназ (но не ММП-7) коррелировал с концентрацией компонентов системы RANK/RANKL/OPG – ключевого регулятора костного гомеостаза, что соответствует современным представлениям об участии этих протеиназ в их процессинге. Заключение. При первичных опухолях костей происходят значимое увеличение сывороточной концентрации ММП-7, не зависящее от характера новообразования и гистологического строения сарком, а также повышение уровня ТИМП-2 при злокачественных и пограничных опухолях. Концентрации ММП-2, -9 и ТИМП-1 в сыворотке крови пациентов с опухолями костей не меняются либо понижаются по сравнению с контролем. Таким образом, изученные нами ММП и ТИМП не являются диагностическими маркерами костных опухолей. Для выяснения их роли в прогнозе и оценке эффективности лечения первичных опухолей костей необходимы дальнейшие исследования и изучение отдаленных результатов лечения обследованных пациентов.
Ключевые слова: 
опухоли костей, сыворотка крови

Список литературы: 
  1. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Клинические перспективы исследования ассоциированных с опухолью протеаз и их тканевых ингибиторов у онкологических больных. Вестник РАМН. 2013; 5: 16–27. [Gerstein E.S., Kushlinskii N.E. Clinical prospects for the study of tumor-associated proteases and their tissue inhibitors in cancer patients. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2013; 5: 16–27 (in Russian)]
  2. Deryugina E.I., Quigley J.P. Pleiotropic roles of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis: contrasting, overlapping and compensatory functions. Biochim. Biophys. Acta. 2010; 1803 (1): 103–20.
  3. Casimiro S., Mohammad K.S., Pires R., Tato-Costa J., Alho I., Teixeira R., Carvalho A., Ribeiro S., Lipton A., Guise T.A. et al. RANKL/RANK/MMP-1 molecular triad contributes to the metastatic phenotype of breast and prostate cancer cells in vitro. PloS one. 2013; 8 (5): e63153.
  4. Kwan Tat S., Amiable N., Pelletier J.P., Boileau C., Lajeunesse D., Duval N., Martel-Pelletier J. Modulation of OPG, RANK and RANKL by human chondrocytes and their implication during osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2009; 48 (12): 1482–90.
  5. Deng B., Qiu B. Shikonin inhibits invasiveness of osteosarcoma through MMP13 suppression. Tumour Biol. 2015; 36 (12): 9311–7.
  6. Kim S.M., Lee H., Park Y.S., Lee Y., Seo S.W. ERK5 regulates invasiveness of osteosarcoma by inducing MMP-9. J. Orthop. Res. 2012; 30 (7): 1040–4.
  7. Kun-Peng Z., Chun-Lin Z., Xiao-Long M. Antisense lncRNA FOXF1-AS1 Promotes Migration and Invasion of Osteosarcoma Cells Through the FOXF1/MMP-2/-9 Pathway. Int. J. Biol. Sci. 2017; 13 (9): 1180–91.
  8. Ferrari C., Benassi S., Ponticelli F., Gamberi G., Ragazzini P., Pazzaglia L., Balladelli A., Bertoni F., Picci P. Role of MMP-9 and its tissue inhibitor TIMP-1 in human osteosarcoma: findings in 42 patients followed for 1-16 years. Acta Orthop. Scand. 2004; 75 (4): 487–91.
  9. Huang J.F., Du W.X., Chen J.J. Elevated expression of matrix metalloproteinase-3 in human osteosarcoma and its association with tumor metastasis. J. BUON. 2016; 21 (5): 1279–86.
  10. Korpi J.T., Hagstrom J., Lehtonen N., Parkkinen J., Sorsa T., Salo T., Laitinen M. Expression of matrix metalloproteinases-2, -8, -13, -26, and tissue inhibitors of metalloproteinase-1 in human osteosarcoma. Surg. Oncol. 2011; 20 (1): 18–22.
  11. Kunz P., Sahr H., Lehner B., Fischer C., Seebach E., Fellenberg J. Elevated ratio of MMP2/MMP9 activity is associated with poor response to chemotherapy in osteosarcoma. BMC Cancer. 2016; 16: 223.
  12. Zhang M., Zhang X. Association of MMP-2 expression and prognosis in osteosarcoma patients. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 (11): 14965–70.
  13. Soderstrom M., Aro H.T., Ahonen M., Johansson N., Aho A., Ekfors T., Bohling T., Kahari V.M., Vuorio E. Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human chondrosarcomas. APMIS. 2001; 109 (4): 305–15.
  14. Sugita H., Osaka S., Toriyama M., Osaka E., Yoshida Y., Ryu J., Sano M., Sugitani M., Nemoto N. Correlation between the histological grade of chondrosarcoma and the expression of MMPs, ADAMTSs and TIMPs. Anticancer Res. 2004; 24 (6): 4079–84.
  15. Cowan R.W., Mak I.W., Colterjohn N., Singh G., Ghert M. Collagenase expression and activity in the stromal cells from giant cell tumour of bone. Bone. 2009; 44 (5): 865–71.
  16. Han Y.H., Gao B., Huang J.H., Wang Z., Guo Z., Jie Q., Yang L., Luo Z.J. Expression of CD147, PCNA, VEGF, MMPs and their clinical significance in the giant cell tumor of bones. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 (7): 8446–52.
  17. Mukaihara K., Suehara Y., Kohsaka S., Akaike K., Tanabe Y., Kubota D., Ishii M., Fujimura T., Kazuno S., Okubo T. et al. Protein Expression Profiling of Giant Cell Tumors of Bone Treated with Denosumab. PloS one. 2016; 11 (2): e0148401.
  18. Zhou X., Liu X.Z., Fan G.T., Wu S.J., Zhao J.N., Shi X. Expression of Matrix Metalloproteinase-9 and CD34 in Giant Cell Tumor of Bone. Orthop. Surg. 2016; 8 (2): 220–5.
  19. Li H., Zhang K., Liu L.H., Ouyang Y., Bu J., Guo H.B., Xiao T. A systematic review of matrix metalloproteinase 9 as a biomarker of survival in patients with osteosarcoma. Tumour Biol. 2014; 35 (6): 5487–91.
  20. Liu Y., Wang Y., Teng Z., Chen J., Li Y., Chen Z., Li Z., Zhang Z. Matrix metalloproteinase 9 expression and survival of patients with osteosarcoma: a meta-analysis. Eur. J. Cancer Care (Engl). 2017; 26 (1). DOI: 10.1111/ecc.12364. Epub 2015 Aug 4.
  21. Wang J., Shi Q., Yuan T.X., Song Q.L., Zhang Y., Wei Q., Zhou L., Luo J., Zuo G., Tang M., He T.C., Weng Y. Matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) in osteosarcoma: review and meta-analysis. Clin. Chim. Acta. 2014; 433: 225–31.
  22. Wen X., Liu H., Yu K., Liu Y. Matrix metalloproteinase 2 expression and survival of patients with osteosarcoma: a meta-analysis. Tumour Biol. 2014; 35 (1): 845–8.
  23. Han J., Yong B., Luo C., Tan P., Peng T., Shen J. High serum alkaline phosphatase cooperating with MMP-9 predicts metastasis and poor prognosis in patients with primary osteosarcoma in Southern China. World J. Surg. Oncol. 2012; 10: 37.
  24. Kushlinskii N.E., Solov’ev Yu.N., Babkina I.V., Gershtein E.S., Bulicheva I.V. Matrix metalloproteinases 2, 7, 9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in the sera of patients with bone tumors. Bull. Exp. Biol. Med. 2010; 149 (2): 233–5.
  25. Kushlinskii N.E., Gershtein E.S., Solov’ev Yu.N., Timofeev Y.S., Babkina I.V., Dolinkin A.O., Zuev A.A., Kostyleva O.I. Receptor Activator of Nuclear Transcription Factor NF-kappaB (RANK), Its Ligand RANKL, and Natural Inhibitor of RANKL Osteoprotegerin (OPG) in the Blood Serum of Patients with Primary Bone Tumors. Bull. Exp. Biol. Med. 2017; 163 (4): 478–81.