РОЛЬ СТЕРОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ER, AR, ЯДЕРНЫХ ФАКТОРОВ BRN-3Α И TRIM16 В РАЗВИТИИ РАКА ПОЧКИ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2018-05-10

Л.В. Спирина(1, 2), доктор медицинских наук, И.В. Кондакова(1), доктор медицинских наук, профессор, З.А. Юрмазов(1), кандидат медицинских наук, Е.А. Усынин(1), доктор медицинских наук, Е.М. Слонимская(1, 2), доктор медицинских наук, профессор 1-НИИ онкологии Томского НИМЦ РАН, Российская Федерация, 634050, Томск, пер. Кооперативный, д. 5; 2-СибГМУ, Российская Федерация, 634050, Томск, ул. Московский тракт, д. 2 Е-mail: spirinalv@oncology.tomsk.ru

ведение. Изучение молекулярных механизмов развития рака почки – одна из актуальных проблем в онкологии. Имеются противоречивые сведения о значении рецепторов стероидных гормонов в ткани рака почки и их влиянии на особенности течения этого заболевания. Целью проведенного исследования явилось изучение экспрессии ERα, ERβ, AR в ткани светлоклеточного рака почки в зависимости от распространенности опухолевого процесса, связи с уровнем мРНК и содержанием ядерных факторов Brn-3α и TRIM16. Материал и методы. В исследование включены 40 пациентов с почечноклеточным раком. T1-2N0M0 стадия заболевания диагностирована у 25 больных, у 15 был диссеминированный процесс – T1-3N0-1M1. Экспрессию ERα, ERβ, Brn-3α, TRIM16 определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Содержание Brn-3α, TRIM16 исследовали методом вестерн-блоттинга. Результаты. При изучении уровня экспрессии ERα и ERβ, а также AR отмечены однотипные изменения, не зависящие от размера первичной опухоли. Увеличение данных показателей соответственно в 1,79; 3,96 и 10,6 раза показано при развитии метастазов. Экспрессия Brn-3α была выше у пациентов с размером опухоли Т3-4Т0M0 в 1,9 раза по сравнению с больными при стадии Т1-2N0M0. При диссеминации процесса содержание данного фактора оказалось в 5,7 раза выше, чем при локализованном раке почки, что сочеталось с повышением содержания и экспрессии TRIM16. Заключение. Выявлена гиперэкспрессия ER, AR в ткани опухоли почки при наличии отдаленных метастазов, что, вероятно, обусловлено влиянием ядерного фактора Brn-3α на их транскрипционную активность. Изменение содержания и экспрессии фактора TRIM16 ассоциировано с диссеминацией опухолевого процесса, что, однако, требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова: 
рак почки, эстрогеновые рецепторы

Список литературы: 
  1. Joosten S.C., Hamming L., Soetekouw P.M., Aarts M.J., Veeck J., van Engeland M., Tjan-Heijnen V.C. Resistance to sunitinib in renal cell carcinoma: From molecular mechanisms to predictive markers and future perspectives. Biochim Biophys Acta. 2015; 855: 1–16.
  2. Спирина Л.В., Усынин Е.А., Кондакова И.В., Юрмазов З.А., Слонимская Е.М. Влияние таргетной терапии на содержание транскрипционных, ростовых факторов, протеинкиназы TOR и активности внутриклеточных протеиназ у больных диссеминированным раком почки. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 60 (6): 768–72. [Spirina L.V., Usynin E.A., Kondakova I.V., Yurmazov Z.A., Slonimskaya E.M. Effect of Target Therapy on the Content of Transcription and Growth Factors, Protein Kinase TOR, and Activity of Intracellular Proteases in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma. Bull Exp. Biol. Med. 2016; 60 (6): 798–801 (in Russian)]
  3. Spirina L.V., Gorbunov A.K., Chigevskaya S.Y., Kondakova I.V., Slonimskaya E.M., Usynin E.A., Choinzonov E.L., Zaitseva O.S. Transcription factor Brn-3a mRNA in cancers, relationship with AR, ER receptors and AKT/m-TOR pathway components. AIP Conference Proceedings. 1882, 020071 (2017). https://doi.org/10.1063/1.5001650.
  4. Langner C., Ratschek M., Rehak P., Schips L., Zigeuner R. Steroid hormone receptor expression in renal cell carcinoma: an immunohistochemical analysis of 182 tumors. J. Urol. 2004; 171 (2 Pt 1): 611–4.
  5. Bennett N.C., Rajandram R., Ng K.L., Gobe G.C. Evaluation of steroid hormones and their receptors in development and progression of renal cell carcinoma. J. of Kidney Cancer and VHL. 2014; 1 (2): 17–25.
  6. Chen K.C., Lin C.M., Huang C.J., Hen S.K., Wu S.T., Chiang H.S., Ku W.C. Dual roles of 17-β estradiol in estrogen receptor-dependent growth inhibition in renal cell carcinoma. Cancer genomics and proteomics. 2016; 13 (3): 219–30.
  7. Yu C.P., Ho J.Y., Huang Y.T., Cha T.L., Sun G.H., Yu D.S., Chang F.W., Chen S.P., Hsu R.J. Estrogen inhibits renal cell carcinoma cell progression through estrogen receptor-β activation. PLoS One. 2013; 8 (2): e56667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0056667. Epub 2013 Feb 27.
  8. Huang Q., Sun Y., Ma X., Gao Y., Li X., Niu Y., Zhang X., Chang C. Androgen receptor increases hematogenous metastasis yet decreases lymphatic metastasis of renal cell carcinoma. Nat Commun. 2017; 8 (1): 918. https://doi.org/10.1038/s41467-017-00701-6.
  9. He D., Li L., Zhu G., Liang L., Guan Z., Chen S., Yeh S., Chang C. New therapy via targeting androgen receptor→HIF-2α→VEGF signals with ASC-J9® to suppress renal cell carcinoma progression. Cancer Research. 2014. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-2681.
  10. Guan Z., Li C., Fan J., He D., Li L. Androgen receptor (AR) signaling promotes RCC progression via increased endothelial cell proliferation and recruitment by modulating AKT → NF-κB → CXCL5 signaling. Sci Rep. 2016; 6: 37085. https://doi.org/10.1038/srep37085.
  11. Zhai W., Sun Y., Jiang M., Wang M., Gasiewicz T.A., Zheng J., Chang C. Differential regulation of LncRNA-SARCC suppresses VHL-mutant RCC cell proliferation yet promotes VHL-normal RCC cell proliferation via modulating androgen receptor/HIF-2α/C-MYC axis under hypoxia. Oncogene. 2016; 35 (37): 4866–80. https://doi.org/10.1038/onc.2016.19. Epub 2016 Mar 14.
  12. Berwick D.C., Diss J.K., Budhram-Mahadeo V.S., Latchman D.S. A simple technique for the prediction of interacting proteins reveals a direct Brn-3a-androgen receptor interaction. J. Biol. Chem. 2010; 285 (20): 15286–95. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.071456. Epub 2010 Mar 12.
  13. Budhram-Mahadeo V., Fujita1 R., Bitsi S., Sicard P., Heads R. Co-expression of POU4F2/Brn-3b with p53 may be important for controlling expression of pro-apoptotic genes in cardiomyocytes following ischaemic/hypoxic insults. Cell Death and Disease. 2014; 5: 1503. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.452.
  14. Tan C., Takayama T., Takaoka N., Fujita H., Miyazaki M., Sugiyama T., Ozono S. Impact of gender in renal cell carcinoma: the relationship of FABP7 and BRN2 expression with overall survival. Clinical Medicine Insights Oncology. 2014; 8: 21–7. https://doi.org/10.4137/CMO.S13684.
  15. Ozato K., Shin D.M., Chang T.H., Morse H.C. 3rd. TRIM family proteins and their emerging roles in innate immunity. Nat Rev Immunol. 2008; 8 (11): 849–60.
  16. Kim P.Y., Rahmanto A.S., Tan O., Norris M.D., Haber M., Marshall G.M., Cheung B.B. TRIM16 overexpression induces apoptosis through activation of caspase-2 in cancer cells. Apoptosis. 2013; 18 (5): 639–51.
  17. Tan H., Liu Z., Qi J., Chu G. Tripartite motif 16 inhibits the migration and invasion in ovarian cancer cells. Oncol Res. 2017; 25 (4): 551–8.