ГИАЛУРОНОВАЯ КИСЛОТА В КЛЕТОЧНОМ ЦИКЛЕ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2020-05-02

В.Н. Хабаров(1), кандидат химических наук, Н.Н. Белушкина(2), доктор биологических наук, профессор, М.А. Пальцев(2), академик РАН, профессор, И.М. Кветной(3, 4), доктор медицинских наук, профессор 1-АНО «Научно-исследовательский центр гиалуроновой кислоты» Российская Федерация, 119146, Москва, Комсомольский пр-т, 38/16; 2-Биологический факультет ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Российская Федерация, 119234, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 12; 3-ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» МЗ РФ, Российская Федерация, 191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2–4; 4-ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7–9 E-mail: [email protected]

В обзоре рассмотрена роль гиалуроновой кислоты (ГК), в первую очередь – ее низкомолекулярных фракций, в регуляции клеточного цикла опухолевых клеток. Образование пула низкомолекулярных молекул ГК обусловлено высокой активностью гиалуронидаз и является абсолютной предпосылкой для развития опухоли в случае интенсивного деления клетки. Также отмечен высокий уровень ГК в опухолевых клетках за счет повышенной активности гиалуронансинтетаз HAS1, 2, 3. ГК, взаимодействуя с рецептором CD44, изменяют функциональную активность цитокинов, регуляторных белков и групп генов. Это способствует непрерывной пролиферации опухолевой клетки и усиливает процессы, связанные с инвазией и миграцией клеток. Важную роль в непрерывной активации реакций цикла у опухолевых клеток играет формирование комплекса рецепторов вокруг CD44. У большинства типов нормальных клеток активность генов рецепторов CD44 подавлена белком р53. Перерождение нормальной клетки в опухолевую обычно связано с делециями и мутациями гена белка р53, в результате чего наблюдается высокая активность рецептора CD44. В случае нативного гена белка р53 активация гена рецептора CD44 осуществляется за счет высокой концентрации цитокина ИЛ-6, который активирует и поддерживает каскад реакций активации гена CD44. В результате этого наблюдается постоянная активность ряда основных регуляторных белков: с-Myc, c-Ras, c-Src, K-Ras, Akt, ERK, β-катенина, STAT3 и др., свойственная опухолевым клеткам.
Ключевые слова: 
гиалуроновая кислота
Для цитирования: 
Хабаров В.Н., Белушкина Н.Н., Пальцев М.А., Кветной И.М. ГИАЛУРОНОВАЯ КИСЛОТА В КЛЕТОЧНОМ ЦИКЛЕ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК. Молекулярная медицина, 2020; (5): -https://doi.org/10.29296/24999490-2020-05-02
Список литературы: 
  1. Caon I., Bartolini B., Parnigoni A., Caravà E., Moretto P., Viola M., Karousou E., Vigetti D., Passi A. Revisiting the hallmarks of cancer: The role of hyaluronan. Semin Cancer Biol. 2020; 62: 9–19. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.07.007.
  2. Chen X., Du Y., Liu Y., He Y., Zhang G., Yang C., Gao F. Hyaluronan arrests human breast cancer cell growth by prolonging the G0/G1 phase of the cell cycle . Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2018; 50 (12): 1181–9.
  3. Tammi M.I., Oikari S., Pasonen-Seppänen S. Activated hyaluronan metabolism in the tumor matrix – Causes and consequences. Matrix Biol. 2019; 78/79: 147–64. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2018.04.012.
  4. Itano N. Simple primary structure , complex turnover regulation and roles of hyaluronan. J. Biochem. 2008; 144: 131–7. http://dx.doi.org/10.1093/jb/mvn046.
  5. Cheng X.B., Kohi S., Koga A., Hirata K., Sato N. Hyaluronan stimulates pancreatic cancer cell motility. Oncotarget. 2016; 26, 7 (4): 4829–40. https://doi.org/10.18632/oncotarget.6617.
  6. Nussinov R., Tsai C., Jang H. Oncogenic Ras Isoforms Signaling Specificity at the Membrane. Cancer Res. 2018; 78 (3): 593–602. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-17-2727.
  7. Hood F., Klinger B., Newlaczyl A., Sieber A., Dorel M., Oliver S., Coulson J., Blüthgen N., Prior I. Isoform-specific Ras signaling is growth factor dependent . Mol. Biol. Cell. 2019; 30 (9): 1108–17. https://doi.org/10.1091/mbc.E18-10-0676.
  8. Passi A., Vigetti D., Buraschi S., Iozzo R. Dissecting the role of hyaluronansynthases in the tumor microenvironment. FEBS J. 2019; 286 (15): 2937–49. https://doi.org/10.1111/febs.14847.
  9. Li J., Wang Y., Qin C., Yao R., Zhang R., Wang Y., Xie X., Zhang L., Ren Z. Over expression of hyaluronan promotes progression of HCC via CD44-mediated pyruvate kinase M2 nuclear translocation. Am. J. Cancer. Res. 2016; 6: 509–21.
  10. De Simone V., Franzè E., Ronchetti G., Colantoni A., Fantini M., Di Fusco D., Sica G., Sileri P., MacDonald T., Pallone F., Monteleone G., Stolfi C. Th17-type cytokines, IL-6 and TNF-α synergistically activate STAT3 and NF-kB to promote colorectal cancer cell growth. Oncogene. 2015; 34 (27): 3493–503. http://dx.doi.org/10.1038/onc.2014.286.
  11. Hu J., Che L., Li L., Pilo M., Cigliano A., Ribback S., Li X., Latte G., Mela M., Evert M., Dombrowski F., Zheng G., Chen X., Calvisi D. Co-activation of AKT and c-Met triggers rapid hepatocellular carcinoma development via the mTORC1/FASN pathway in mice. Sci. Rep. 2016; 6: 20484. https://doi.org/10.1038/srep20484.
  12. Evanko S.P., Parks W.T., Wight T.N. Intracellular hyaluronan in arterial smooth muscle cells: association with microtubules, RHAMM, and mitotic spindle. J. Histochem. Cytochem. 2004; 52: 1525–35. https://doi.org/10.1369/jhc.4A6356.2004.
  13. Barrett T.W. Mechanoelectrical transducti on in hyaluronic acid salt solution is an entropy-driven process. Pysiol. Chem. Phys. 1976; 8 (2): 125–30.
  14. Бойков П.Я., Хабаров В.Н. Гиалуронан в онкологии. Осцилляторная гипотеза онкогенеза. М.: ООО «Адвансед солюшнз», 2018. [Bojkov P.YA., Habarov V.N. Hyaluronan in Oncology. Oscillatory hypothesis of oncogenesis. M.: OOO «Advansed solyushnz», 2018 (in Russian)]
  15. Park J., Kim S., Kim H. A reciprocal regulatory circuit between CD44 and FGFR2 via c-Myc controls gastric cancer cell growth. Oncotarget. 2016; 7 (19): 28670–83. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8764.
  16. Kohi S., Sato N., Cheng X.B., Koga A., Higure A., Hirata K. A novel epigenetic mechanism regulating hyaluronan production in pancreatic cancer cells. Clin. Exp. Metastasis. 2016; 33 (3): 225–30. https://doi.org/10.1007/s10585-015-9771-9.
  17. Хабаров В.Н., Бойков П.Я., Иванов П.Л., Московцев А.А.. Перепрограммирование генома в адаптивных реакциях клетки. Молекулярная медицина. 2019; 17 (1): 32–6. https://doi.org/10.29296/24999490-2019-01-05. [Khabarov V.N., Boykov P.J., Ivanov P.L., Moskovtsev A.A. Reprogramming of the genome in adaptive responses of the cell. Molekulyarnaya meditsina. 2019; 17 (1): 32–6 (in Russian)]
  18. Fisher R.P. Getting to S: CDK functions and targets on the parth to cell-cycle commitment. F1000Res. 2016; 5: 2374–7. https://doi.org/10.12688/f1000research.9463.1.
  19. Llinas-Areas P., Esteller M. Epigenetic inactivation of tumour suppressor coding and non-coding genes in human cancer: an update. Open Biol. 2017; 7 (9): 170152. https://doi.org/10.1098/rsob.170152.
  20. Lohez O.D., Reynaud C., Andreassen P.R., Margolis R.I. Arrest of mammalian fibroblasts in G1 in response to actin inhibition is dependent on retinoblastoma pocket proteins but not on p53. J. Cell. Biol. 2003; 161 (1): 67–77. http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200208140.
  21. Chaudhury I., Koepp D.M. Recovery from the DNA replication checkpoint. Genes (Basel). 2016; 7 (11): E94. https://doi.org/10.3390/genes7110094.
  22. Wang J., Hannon G.J, Beach D.H. Risky immortalization by telomerase. Nature. 2000; 405: 755–6. https://doi.org/10.1038/35015674.
  23. Chung S., Aroh C., Vadgama J. Constitutive activation of STAT3 signaling regulates hTERT and promotes stem cell-like traits in human breast cancer cells. PLoS One. 2013; 8 (12): e83971. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0083971.
  24. Hayflick L. How and why we age. Exp. Gerontol. 1999; 33 (7–8): 639–53. https://doi.org/10.1016/S0531-5565(98)00023-0.
  25. Zhang H.Y., Liang F., Wang F Zhang J.W., Wang L., Kang X.G., Wang J., Dual Q.I. In vitro effects of HAS-2 gene silencing on proliferation and apoptosis of the. MCF-7 human breast cancer cell line. Cell Physiol. Biochem. 2016; 40: 807–17. http://dx.doi.org/10.1159/000453140.
  26. Хабаров В.Н., Бойков П.Я. Биохимия гиалуроновой кислоты. М.: «Тисо Принт», 2016; 288. [Habarov V.N., Bojkov P.YA. Biochemistry of hyaluronic acid. M.: «Tiso-print», 2016, 288 (in Russian)]
  27. Ghosh A., Kuppusamy H., Pilarski I.M. Aberrant splice variants of HAS1 (hyaluronan synthase) multimerize with and modulate normally spliced HAS1 protein: a potential mechanism promoting human cancer. J. Biol. Chem. 2009; 284: 18840–50. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.013813.
  28. 28. Boroughs L.K., DeBerardinis R.J. Metabolic pathways promoting cancer cell survival and growth. Nat. Cell. Biol. 2015; 17 (4): 351–9. https://doi.org/10.1038/ncb3124.
  29. 29. Deen A.J., Arasu U.T., Pasonen-Seppanen S., Hassinen A., Takabe P., Wojciechowskki S., Rilla K., Tammi R., Tammi M., Oikaris S. UDP-sugar substrates of HAS3 regulate its O-GlcNacylation, intracellular traffic, extracellular shedding and correlate with melanoma progression. Cell Mol. Life Sci. 2016; 73 (16): 3183–204. https://doi.org/10.1007/s00018-016-2158-5.
  30. 30. Alam M., Kumar S., Singh V., Singh R. Bifurcation in Cell Cycle Dynamics Regulated by p53.PLoS One. 2015; 10 (6): e0129620. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0129620.
  31. 31. Stern R. Hyaluronan in cancer biology. Semin. Cancer Biol. 2008; 18 (4): 237. https://doi.org/10.1016 / j.semcancer.2008.04.001.
  32. 32. Becker J., Craig E.A. Heat-chock proteins as molecular chaperones. Eur. J. Biochem. 1994; 219 (1–2): 11–23. https://doi.org/10.1007/978-3-642-79502-2_2.
  33. 33. Albano G., Bonanno A., Cavalieri L., Ingrassia E., Di Sano C., Siena L., Riccobono L., Gagliardo R., Profita M. Effect of High, Medium, and Low Molecular Weight Hyaluronan on Inflammation and Oxidative Stress in an In Vitro Model of Human Nasal Epithelial Cells. Mediators Inflamm. 2016; 8727289. https://doi.org/10.1183 / 13993003. congress-2016. PA5064.
  34. 34. Harris E., Cabral F. Ligand Binding and Signaling of HARE/Stabilin-2. Biomolecules. 2019; 9 (7): E273. https://doi.org/10.3390/biom9070273.
  35. 35. Asai R., Tsuchiya H., Amisaki M., Makimoto K., Takenaga A., Sakabe T., Hoi S., Koyama S., Shiota G. CD44 standard isoform is involved in maintenance of cancer stem cells of a hepatocellular carcinoma cell line. Cancer Med. 2019; 8(2): 773-82. DOI:10.1002/cam4.1968.
  36. 36. Zhang H., Brown R., Wei Y., Zhao P., Liu S., Liu X., Deng Y., Hu X., Zhang J., Gao X., Kang Y., Mercurio A., Goel H., Cheng C. CD44splice isoform switching determines breast cancer stem cell state. Genes Dev. 2019; 33 (3–4): 166–79. https://doi.org/10.1101/gad.319889.118.
  37. 37. Chanmee T., Ontong P., Izumikawa T., Higashide M., Mochizuki N., Chokchaitaweesuk C., Khansai M., Nakajima K., Kakizaki I., Kongtawelert P., Taniguchi N., Itano N. Hyaluronan Production Regulates Metabolic and Cancer Stem-like Properties of Breast Cancer Cells via Hexosamine Biosynthetic Pathway-coupled HIF-1 Signaling. J. Biol. Chem. 2016; 291 (46): 4105–20. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.751263.
  38. 38. Ma L., Dong L., Chang P. CD44v6 engages in colorectal cancer progression. Cell Death Dis. 2019; 10 (1): 30. https://doi.org/10.1038/s41419-018-1265-7.
  39. 39. Kim Y., Lee S., Shim S., Kim A., Park J., Jang W., Lee S., Myung J., Park S. Hyaluronic acid synthase 2 promotes malignant phenotypes of colorectal cancer cells through transforming growth factor beta signaling. Cancer Sci. 2019; 110: 2226–36. https://doi.org/10.1111/cas.14070.
  40. 40. Su J., Wu S., Wu H., Li L., Guo T. CD44 is functionally crucial for driving lung cancer stem cells metastasis through Wnt/β-catenin-FoxM1-Twist signaling. Mol Carcinog. 2016; 55 (12): 1962–73. http://dx.doi.org/10.1002/mc.22443.
  41. 41. Godar S., Weinberg R. Filling the mosaic of p53 actions: p53 represses RHAMM expression. Cell Cycle. 2008; 7 (22): 3479. https://doi.org/10.4161/cc.7.22.7320.
  42. 42. Dhar D., Antonucci L., Nakagawa H., Kim J., Glitzner E., Caruso S., Karin M. Liver Cancer Initiation Requires p53 Inhibition by CD44-Enhanced Growth Factor Signaling. Cancer Cell. 2018; 33 (6): 1061–77. https://doi.org/10.1016 / j.ccell.2018.05.003.
  43. 43. Buttermore S.T., Hoffman M.S., Kuar A., Champeaux A., Nicosia S.V., Kruk P.A. Increased RHAMM expression relates to ovarian cancer progression. J. Ovarian. Res. 2017; 27, 10 (1): 66. https://doi.org/10.1186/s13048-017-0360-1.
  44. 44. Maxwell C.A., McCarthy J., Turley E. Cell-surface and mitotic-spindle RHAMM: moonlighting or dual oncogenic functions? J. Cell Sci. 2008; 121 (Pt 7): 925–32. https://doi.org/10.1242/jcs.022038.
  45. 45. Subramaniam K., Omar I., Kwong S., Mohamed Z., Woo Y., Mat Adenan N., Chung I. Cancer-associated fibroblasts promote endometrial cancer growth via activation of interleukin-6/STAT-3/c-Myc pathway. Am. J. Cancer Res. 2016; 6 (2): 200–13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4859653.
  46. 46. Алексеев С.Б., Бойков П.Я., Эбралидзе Л.К., Степанова Л.Г. Последовательность активации матричных синтезов в нормальных и трансформированных клетках человека после синхронизации двойным тимидиновым блоком. Биохимия. 1985; 50 (12): 1957–63. [Alekseev S.B., Bojkov P.YA., Ebralidze L.K., Stepanova L.G. Sequence of activation of matrix syntheses in normal and transformed human cells after synchronization by a double thymidine block. Biohimiya. 1985; 50 (12): 1957–63 (in Russian)]
  47. 47. Spencer V.A. Acting towards a deeper understanding of the relationship between tissue context, cellular function and tumorigenesis. Cancers (Basel). 2011; 3: 4269. http://dx.doi.org/10.3390/cancers3044269.
  48. 48. Nam K., Oh S., Lee K.M., Yoo S.A., Shin I. CD44 regulates cell proliferation, migration, and invasion via modulation of c-Src transcription in human breast cancer cells. Cell Signal. 2015; 27 (9): 1882–94. http://dx.doi.org/10.1016/j.cellsig.2015.05.002.
  49. 49. Nikitovic D., Tzardi M., Berdiaki A., Tzanakakis G..N. Cancer microenvironment and inflammation: role of hyaluronan. Front Immunol. 2015; 6: 169–72. https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00169.