ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ PNPLA3, SERPINA1 И HFE НА ТЕЧЕНИЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2021-03-09

Д.В. Сидоренко(1), В.Д. Назаров(1), С.В. Лапин(1), В.Л. Эмануэль(1), К.Л. Райхельсон(2), В.П. Ковязина(2) 1-ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Российская Федерация, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; 2-ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» (СПбГУ), Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7–9 E-mail: si-do-renko@mail.ru

Введение. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным заболеванием печени. Однако остается неясным, какие факторы влияют на прогрессирование заболевания. Представляется интересным изучение влияния генетического аспекта на течение НАЖБП. Цель исследования. Оценить влияние полиморфизмов генов PNPLA3, SERPINA1, HFE на развитие НАЖБП. Материал и методы. Обследованы 59 пациентов с НАЖБП. Оценены антропометрические данные, биохимические показатели, исключены наследственные заболевания печени. Степень стеатоза и стадия фиброза печени оценивались с помощью транзиентной эластометрии на аппарате «Фиброскан». Генотипирование точечных мутаций в генах PNPLA3 (rs738409), SERPINA1 (rs17580 и rs28929474) и HFE (rs1799945, rs1800730 и rs1800562) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Результаты. Полиморфизмы гена PNPLA3 обнаружены у 61%, гена SERPINA1 – у 10,2% и гена HFE – у 28,8%. У носителей полиморфизма I148M гена PNPLA3 значение АЛТ было выше в группах сравнения гетеро- и гомозиготных носителей и нормального генотипа (p=0,012 и p=0,017). Уровень АСТ также был выше у носителей генотипа MZ гена SERPINA1 (p=0,049). Уровень АЛТ был выше у носителей полиморфизмов H63D и С282Y гена HFE по сравнению с нормальным генотипом (p=0,02 и p=0,03), та же связь продемонстрирована для носителей C282Y и уровня АСТ (p=0,017). При оценке уровня стеатоза средний показатель КПЗУ был выше в группе гомозиготных носителей I148M гена PNPLA3 (p=0,045) и носителей полиморфизма C282Y (p=0,021) гена HFE по сравнению с нормальным генотипом. Взаимосвязи между наличием полиморфизмов и выраженностью фибротических изменений не обнаружено. У пациентов с индексом массы тела ≥35 кг/м2 наблюдались более высокие показатели жесткости печени (p=0,037). Заключение. Наличие полиморфизмов генов PNPLA3, SERPINA1 и HFE при НАЖБП ассоциировано с повышением лабораторных маркеров гепатоцеллюлярного повреждения и выраженностью стеатоза печени.
Ключевые слова: 
неалкогольная жировая болезнь печени

Список литературы: 
  1. Aithal G.P., Das K., Chowdhury A. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). GI epidemiology: Diseases and clinical methodology. 2nd ed. Wiley-Blackwell. 2014; 357–72.
  2. Пальгова Л.К., Барановский А.Ю., Ушакова Т.И., Юркина А.С., Блинов Д.В. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в Cеверо-Западном регионе России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования DIREG 2). Вестник СПбГУ. Медицина. 2017; 12 (2): 118–35. DOI: 10.21638/11701/spbu11.2017.201 [Palgova L.K., Baranovskiy A.U., Ushakova T.I., Yurkina A.S., Blinov D.V. (2017). Epidemiological features of non-alcoholic fatty liver disease in the north-west region of Russia (results of an open multicenter prospective study DIREG 2). Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. 2017; 12 (2), 118–35. DOI: 10.21638/11701/spbu11.2017.201 (in Russian)]
  3. Kovalic A.J., Banerjee P., Tran Q.T., Singal A.K., Satapathy S.K. Genetic and Epigenetic Culprits in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J. Clin. Exp. Hepatol. 2018; 8 (4): 390–402. DOI: 10.1016/j.jceh.2018.04.001. PMID: 30564000; PMCID: PMC6286466.
  4. Rinella M.E. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review. JAMA. 2015; 313 (22): 2263–73. DOI: 10.1001/jama.2015.5370. Erratum in: JAMA. PMID: 26057287.
  5. Singh S., Allen A.M., Wang Z., Prokop L.J., Murad M.H., Loomba R. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015; 13 (4): 643–54. e1-9; quiz e39-40. DOI: 10.1016/j.cgh.2014.04.014. PMID: 24768810; PMCID: PMC4208976.
  6. Pais R., Charlotte F., Fedchuk L., Bedossa P., Lebray P., Poynard T., Ratziu V. LIDO Study Group. A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver. J. Hepatol. 2013; 59 (3): 550–6. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.04.027. PMID: 23665288.
  7. Dongiovanni P., Anstee Q.M., Valenti L. Genetic predisposition in NAFLD and NASH: impact on severity of liver disease and response to treatment. Curr Pharm Des. 2013; 19 (29): 5219–38. DOI: 10.2174/13816128113199990381. PMID: 23394097; PMCID: PMC3850262.
  8. Seko Y., Yamaguchi K., Itoh Y. The genetic backgrounds in nonalcoholic fatty liver disease. Clin J. Gastroenterol. 2018; 11 (2): 97–102. DOI: 10.1007/s12328-018-0841-9. PMID: 29492830.
  9. Mitsche M.A., Hobbs H.H., Cohen J.C. Patatin-like phospholipase domain–containing protein 3 promotes transfer of essential fatty acids from triglycerides to phospholipids in hepatic lipid droplets. J. Biol. Chem. 2018; 293 (18): 6958–68. DOI: 10.1074/jbc.RA118.002333. Erratum in: J Biol Chem. 2018; 293 (24): 9232. PMID: 29555681; PMCID: PMC5936833.
  10. Тихомирова А.С., Кисляков В.А., Байкова И.Е., Никитин И.Г. Клинико-морфологические параллели полиморфизма гена PNPLA3 у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Терапевтический архив. 2018 и 85-88, 02. DOI: 10.26442/terarkh201890285-88. [Tikhomirova A.S., Kislyakov V.A., Baykova I.E., Nikitin I.G. Clinical-morphological parallels of the PNPLA3gene polymorphism in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Therapeutic archive. 2018 and 85-88, 02 DOI: 10.26442/terarkh201890285-88 (in Russian)]
  11. Stoller J.K., Aboussouan L.S. Alpha1-antitrypsin deficiency. Lancet. 2005; 365 (9478): 2225–36. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)66781-5. PMID: 15978931.
  12. Greene C.M., Marciniak S.J., Teckman J., Ferrarotti I., Brantly M.L., Lomas D.A., Stoller J.K., McElvaney N.G. α1-Antitrypsin deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16051. DOI: 10.1038/nrdp.2016.51. Erratum in: Nat Rev Dis Primers. 2018; 4 (1): 40. PMID: 27465791.
  13. Valenti L., Dongiovanni P., Fracanzani A.L., Santorelli G., Fatta E., Bertelli C., Taioli E., Fiorelli G., Fargion S. Increased susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease in heterozygotes for the mutation responsible for hereditary hemochromatosis. Dig Liver Dis. 2003; 35 (3): 172–8. DOI: 10.1016/s1590-8658(03)00025-2. PMID: 12779071.
  14. Pietrangelo A. Metals, oxidative stress, and hepatic fibrogenesis. Semin Liver Dis. 1996; 16 (1): 13–30. DOI: 10.1055/s-2007-1007215. PMID: 8723320.
  15. Zezos P., Renner E.L. Liver transplantation and non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (42): 15532–8. DOI: 10.3748/wjg.v20.i42.15532. PMID: 25400437; PMCID: PMC4229518.
  16. Dai G., Liu P., Li X., Zhou X., He S. Association between PNPLA3 rs738409 polymorphism and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) susceptibility and severity: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98 (7): e14324. DOI: 10.1097/MD.0000000000014324. PMID: 30762732; PMCID: PMC6407996.
  17. Hotta K., Yoneda M., Hyogo H., Ochi H., Mizusawa S., Ueno T., Chayama K., Nakajima A., Nakao K., Sekine A. Association of the rs738409 polymorphism in PNPLA3 with liver damage and the development of nonalcoholic fatty liver disease. BMC Med Genet. 2010; 11: 172. DOI: 10.1186/1471-2350-11-172. PMID: 21176169; PMCID: PMC3018434.
  18. Prins B.P., Kuchenbaecker K.B., Bao Y., Smart M., Zabaneh D., Fatemifar G., Luan J., Wareham N.J., Scott R.A., Perry J.R.B., Langenberg C., Benzeval M., Kumari M., Zeggini E. Genome-wide analysis of health-related biomarkers in the UK Household Longitudinal Study reveals novel associations. Sci Rep. 2017; 7 (1): 11008. DOI: 10.1038/s41598-017-10812-1. PMID: 28887542; PMCID: PMC5591265.
  19. Giambattistelli F., Bucossi S., Salustri C., Panetta V., Mariani S., Siotto M., Ventriglia M., Vernieri F., Dell'acqua M.L., Cassetta E., Rossini P.M., Squitti R. Effects of hemochromatosis and transferrin gene mutations on iron dyshomeostasis, liver dysfunction and on the risk of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2012; 33 (8): 1633–41. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.03.005. PMID: 21514009.
  20. Valenti L., Al-Serri A., Daly A.K., Galmozzi E., Rametta R., Dongiovanni P., Nobili V., Mozzi E., Roviaro G., Vanni E., Bugianesi E., Maggioni M., Fracanzani A.L., Fargion S., Day C.P. Homozygosity for the patatin-like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010; 51 (4): 1209–17. DOI: 10.1002/hep.23622. PMID: 20373368.
  21. Hamesch K., Mandorfer M., Pereira V.M., Moeller L.S., Pons M., Dolman G.E., Reichert M.C., Schneider C.V., Woditsch V., Voss J., Lindhauer C., Fromme M., Spivak I., Guldiken N., Zhou B., Arslanow A., Schaefer B., Zoller H., Aigner E., Reiberger T., Wetzel M., Siegmund B., Simões C., Gaspar R., Maia L., Costa D., Bento-Miranda M., van Helden J., Yagmur E., Bzdok D., Stolk J., Gleiber W., Knipel V., Windisch W., Mahadeva R., Bals R., Koczulla R., Barrecheguren M., Miravitlles M., Janciauskiene S., Stickel F., Lammert F., Liberal R., Genesca J., Griffiths W.J., Trauner M., Krag A., Trautwein C., Strnad P. European Alpha1-Liver Study Group. Liver Fibrosis and Metabolic Alterations in Adults With alpha-1-antitrypsin Deficiency Caused by the Pi*ZZ Mutation. Gastroenterology. 2019; 157 (3): 705–19. e18. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.05.013. PMID: 31121167.
  22. Ye Q., Qian B.X., Yin W.L., Wang F.M., Han T. Association between the HFE C282Y, H63D Polymorphisms and the Risks of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Liver Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of 5,758 Cases and 14,741 Controls. PLoS One. 2016; 11 (9): 0163423. DOI: 10.1371/journal.pone.0163423. PMID: 27657935; PMCID: PMC5033482.
  23. Singal A.G., Manjunath H., Yopp A.C., Beg M.S., Marrero J.A., Gopal P., Waljee A.K. The effect of PNPLA3 on fibrosis progression and development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Am. J. Gastroenterol. 2014; 109 (3): 325–34. DOI: 10.1038/ajg.2013.476. PMID: 24445574; PMCID: PMC5610907.
  24. Strnad P., Buch S., Hamesch K., Fischer J., Rosendahl J., Schmelz R., Brueckner S., Brosch M., Heimes C.V., Woditsch V., Scholten D., Nischalke H.D., Janciauskiene S., Mandorfer M., Trauner M., Way M.J., McQuillin A., Reichert M.C., Krawczyk M., Casper M., Lammert F., Braun F., von Schönfels W., Hinz S., Burmeister G., Hellerbrand C., Teufel A., Feldman A., Schattenberg J.M., Bantel H., Pathil A., Demir M., Kluwe J., Boettler T., Ridinger M., Wodarz N., Soyka M., Rietschel M., Kiefer F., Weber T., Marhenke S., Vogel A., Hinrichsen H., Canbay A., Schlattjan M., Sosnowsky K., Sarrazin C, von Felden J., Geier A., Deltenre P., Sipos B., Schafmayer C., Nothnagel M., Aigner E., Datz C., Stickel F., Morgan M.Y., Hampe J., Berg T., Trautwein C. Heterozygous carriage of the alpha1-antitrypsin Pi*Z variant increases the risk to develop liver cirrhosis. Gut. 2019; 68 (6): 1099–107. DOI: 10.1136/gutjnl-2018-316228. PMID: 30068662.
  25. Valenti L., Fracanzani A.L., Dongiovanni P., Bugianesi E., Marchesini G., Manzini P., Vanni E., Fargion S. Iron depletion by phlebotomy improves insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia: evidence from a case-control study. Am. J. Gastroenterol. 2007; 102 (6): 1251–8. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01192.x. PMID: 17391316.