Роль микробиоты кишечника в патогенезе целиакии

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2023-02-02

Е.Л. Буеверова, О.Ю. Зольникова, Н.Л. Джахая
Первый Московский государственный медицинский
университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет),
Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8/2

В настоящее время обсуждается, что микробиота желудочно-кишечного тракта и ее метаболиты влияют на развитие многих заболеваний человека, в том числе и на развитие целиакии. Цель. Обобщить имеющиеся данные о роли микробиоты кишечника в патогенезе целиакии. Материал и методы. Проведен анализ основных зарубежных и отечественных источников по базам данных PubMed/Medline, РИНЦ/elibrary за последние 25 лет. Результаты. В ходе анализа опубликованных данных патогенез развития целиакии по сей день активно обсуждается. Предполагается, что изменение толерантности к глютену формируется под действием целого ряда различных факторов, среди которых генетическая предрасположенность и факторы внешней среды. Большое внимание исследователей уделяется изучению нарушений в составе микробиоты кишечника и ее функциональной активности при целиакии. Заключение: Обсуждается, что микробиота кишечника обладает глютен-деградирующими свойствами, что в свою очередь может оказывать защитный эффект в отношении развития целиакии. Микробиота кишечника способствует поддержанию целостности кишечного барьера, препятствуя формированию «протекающей» кишки. Напротив, изменение в составе микробиоты может выступать в качестве значимого звена патогенеза непереносимости глютена и усугублять течение заболевания. Рассматривается возможность модуляции состава микробиоты путем назначения пробиотических препаратов. Показана эффективность использования пробиотиков, содержащих Lactobacilli и Bifidobacterium бактерии в экспериментальных и клинических исследованиях, в качестве профилактических и лечебных средств.
Ключевые слова: 
глютен, иммунный ответ, микробиота кишечника, кишечная проницаемость, пробиотики, целиакия
Для цитирования: 
Буеверова Е.Л., Зольникова О.Ю., Джахая Н.Л. Роль микробиоты кишечника в патогенезе целиакии. Молекулярная медицина, 2023; (2): 11-18https://doi.org/10.29296/24999490-2023-02-02
Список литературы: 
  1. imenez J., Loveridge-Lenza B., Horvath K. Celiac Disease in Children. Pediatr Clin North Am. 2021; 68 (6): 1205–19. DOI: 10.1016/j.pcl.2021.07.007
  2. Guidelines: Coeliac Disease Available from: https://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/celiac-disease-russian-2005.pdf [cited 2022 Aug 25]
  3. Husby S., Koletzko S., Korponay-SzaboI., Mearin M., Phillips A., Shamir R. et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease for the ESPGHAN Working Group on Coeliac Disease Diagnosis, on behalf of the ESPGHAN Gastroenterology Committee JPGN. 2012; 54: 136–60. DOI: 10.1097/MPG.0b013e31821a23d0
  4. Парфенов А.И., Быкова С.В., Сабельникова Е.А., Маев И. В., Баранов А. А., Бакулин И. Г. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых. Терапевтический архив. 2017; 3: 94–107. DOI: 10.17116/terarkh201789394-107. [Parfenov A.I., Bykova S.V., Sabelnikova E.A., Maev I.V., Baranov A.A., Bakulin I.G. All-Russian Consensus on Diagnosis and Treatment of Celiac Disease in Children and Adults. Terapevticheskii arkhiv. 2017; 3: 94–107. DOI: 10.17116/terarkh201789394-107] (in Russian).
  5. Tye-Din J.A., Galipeau H., Agardh D. Celiac disease: a review of current concepts in pathogenesis, prevention, and novel therapies. Frontiers in Pediatrics. 2018; 6: 350. DOI: 10.3389/fped.2018.00350
  6. Chibbar R., Dieleman L. The Gut Microbiota in Celiac Disease and probiotics Nutrients. 2019; 11 (10): 2375. DOI:10.3390/nu11102375
  7. Liu E. Risk of pediatric celiac disease according to HLA haplotype and country N. Engl. J. Med. 2014; 371 (1): 42–9. DOI:10.1056/NEJMoa1313977
  8. Trynka G., Wijmenga C, Heel D. “A genetic perspective on celiac disease” Trends Mol. Med. 2010; 16: 537–50. DOI:10.12691/ijcd-8-1-4
  9. De Haas E.C., Kumar V., Wijmenga C. Overview of Celiac Disease in Russia: Regional Data and Estimated Prevalence J. Immunol Res. 2017; 2: 1–8. DOI:10.1155/2017/2314813
  10. Withoff S. Understanding Celiac Disease by Genomics. Trends Genet. 2016; 32 (5): 295–308. DOI:10.1016/j.tig.2016.02.003
  11. Olivares M., Need A., Castillejo G., Palma GD, Varea V, Capilla A. The HLA-DQ2 genotype selects for early intestinal microbiota composition in infants at high risk of developing coeliac disease. Gut 2015; 64: 406–17. DOI:10.1136/gutjnl-2014-306931
  12. De Palma G., Capilla A., Nadal I., Nova E, Poso T., VareaV. Interplay between human leukocyte antigen and the microbial colonization process of the newborn intestine. Curr. Issues Mol. Biol. 2010; 12: 1–10. PMID: 19478349
  13. Di Cagno R., De Angelis M., De Pasquale I., Ndagijimana M., Vernocchi P., Ricciuti P. Duodenal and faecal microbiota of celiac children: molecular, phenotype and metabolome characterization. BMC Microbiol. 2011; 11: 219–24. DOI: 10.1186/1471-2180-11-219
  14. Golfetto L., de Senna F.D., Hermes J., Beserra B., Franca F., Martinello F. Probiotics for Celiac Disease: A Work in Progress Arq. Gastroenterol. 2014; 51 (2): 139–43 DOI:10.1007/s00430-017-0496-z
  15. Вascunan K.A., Araya M., Roncoroni L., Doneda L., Elli L. Dietary Gluten as a Conditioning Factor of the Gut Microbiota in Celiac Disease. Adv Nutr. 2020; 11 (1): 160–74. DOI: 10.1093/advances/nmz080
  16. Bonder M.J., Tigchelaar E.F., Cai X., Trynka G., Cenit M., Hrdlickova B. The influence of a short-term gluten-free diet on the human gut microbiome. Genome Med. 2016; 8: 45–51. DOI: 10.1186/s13073-016-0295-y
  17. Lionetti E. Introduction of Gluten, HLA Status, and the Risk of Celiac Disease in Children New England J. of Medicine. 2014; 371 (14): 1295–303 DOI:10.1056/NEJMoa1400697
  18. Nylund L. The microbiota as a component of the celiac disease and non-celiac gluten sensitivity Clin. Nutr. Exp. 2016; 6: 17–24. DOI:10.1016/j.yclnex.2016.01.002
  19. . Silano M., Agostoni C, Sanz Y, Guandalini S. Infant feeding and risk of developing celiac disease: a systematic review BMJ Open. 2016; 6: e009163. DOI:10.1136/bmjopen-2015-009163
  20. Mårild K., Stephansson O., Montgomery S., Murray J.A., Ludvigsson J.F. Pregnancy outcome and risk of celiac disease in offspring: a nationwide case-control study. Am. J. Gastroenterol. 2012; 142 (1): 39–45. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.09.047
  21. . Ivarsson А. Breast-feeding protects against celiac disease. Am J ClinNutr. 2002; 75 (5): 914–21. DOI: 10.1093/ajcn/75.5.914
  22. Canova C., Zabeo V., Pitter G., Romor P., Baldovin T., Zanotti R. Association of maternal education, early infections and antibiotic use with celiac disease: A population based birth cohort study in northeastern Italy. Am. J. Epidemiol. 2014; 180 (1): 76–85. DOI:10.1093/aje/kwu101
  23. Mårild К., Ye W., Lebwohl B., Green P., Blaser M. Antibiotic exposure and the development of coeliac disease: a nationwide case-control study BMC Gastroenterol. 2013; 13: 109–15. DOI:10.1186/1471-230X-13-109
  24. Klemenak M., Dolinšek J., Langerholc T., Di Gioia D., Mičetić-Turk D. Administration of Bifidobacterium breve Decreases the Production of TNF-α in Children with Celiac Disease. Digestive Diseases and Sciences. 2015; 60 (11): 3386–92. DOI:10.1007/s10620-015-3769-7
  25. Verdu E.F., Galipeau H.J., Jabri B. Novel players in coeliac disease pathogenesis: Role of the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015; 12: 497–506. DOI:10.1038/nrgastro.2015
  26. Wacklin P., Laurikka P., Lindfors K., Collin P., Salmi T., Lahdeaho M.L. et al. Altered duodenal microbiota composition in celiac. disease patients suffering from persistent symptoms on a long-term gluten-free diet. Am J Gastroenterol. 2014; 109 (12): 1933e41 DOI:10.1038/ajg.2014.355
  27. Bodkhe R., Shetty S.A., Dhotre D.P., Verma A.K., Bhatia K. Comparison of Small Gut and Whole Gut Microbiota of First-Degree Relatives With Adult Celiac Disease Patients and Controls Front. Microbiol. 2019; 10: 164–72. DOI:10.3389/fmicb.2019.00164
  28. Caminero А. Celiac disease: should we care about microbes? Nat. Commun. 2019; 317 (2): 161–70. DOI:10.1152/ajpgi.00099.2019
  29. Bascunan K.A., Araya M., Roncoroni L., Doneda L., Elli L. Dietary Gluten as a Conditioning Factor of the Gut Microbiota in Celiac Disease. Adv Nutr. 2019; 2: pii: nmz080. DOI:10.1093/advances/nmz080
  30. Bonder M.J., Kurilshikov A., Tigchelaar E. Mujagic Z., Imhann F., Vila A. The effect of host genetics on the gut microbiome. Nat. Genet. 2016; 48: 1407–12. DOI:10.1038/ng.3663
  31. Sanz Y., Sánchez E., Marzotto M., Calabuig M., Torriani S.,Dellaglio F. Differences in faecal bacterial communities in coeliac and healthy children as detected by PCR and denaturing gradient gel electrophoresis. FEMS Immunol Med Microbiol. 2007; 51 (3): 562–68. DOI:10.1111/j.1574-695X.2007.00337.x
  32. Pinto-Sánchez M., Temprano M, Sugai E, Smecuol E. Bifidobacterium infantis NLS Super Strain Reduces the Expression of α-Defensin-5, a Marker of Innate Immunity, in the Mucosa of Active Celiac Disease Patients J. of Clinical Gastroenterology. 2017; 51 (9): 814–8. DOI:10.1097/MCG.0000000000000687
  33. Medina M., De Palma G., Ribes-Koninckx C., Calabuig M., Sanz Y. Bifidobacterium strains suppress in vitro the pro-inflammatory milieu triggered by the large intestinal microbiota of coeliac patients. J Inflamm (Lond). 2008; 5: 19–23. DOI:10.1186/1476-9255-5-19
  34. Ситкин С.И., Авалуева Е.Б, Орешко Л.С. Микробиота и дисбиоз кишечника при целиакии. Рос вестн перинат и педиатрии. 2021; 66 (2): 116–22. DOI: 10.21508/1027–4065–2021–66–2–116–122. [Sitkin S.I., Avalueva E.B., Oreshko L.S., Khavkin A.I. Microbiota and intestinal dysbiosis in celiac disease. Ros west perinatol and pediatrician. 2021; 66 (2): 116–22. DOI: 10.21508/1027–4065–2021–66–2–116–122] (in Russian).
  35. Caminero A., Herran A.R., Nistal A., Pérez-Andrés J., Vaquero L., Vivas S., Ruiz de Morales J.M., Albillos S.M., Casqueiro J. Diversity of the cultivable human gut microbiome involved in gluten metabolism: Isolation of microorganisms with potential interest for coeliac disease. FEMS Microbiol. Ecol. 2014; 88: 309–19. DOI:10.1111/1574-6941.12295
  36. Lerner A., Arleevskaya M., Schmiedl A., Matthias T Microbes and Viruses Are Bugging the Gut in Celiac Disease. Are They Friends or Foes? Front in Microbiol. 2017; 8: 1392. DOI: 10.3389/fmicb.2017.01392
  37. Ковалева А.Л., Полуэктова Е.А., Шифрин О.С. Кишечный барьер, кишечная проницаемость, неспецифическое воспаление и их роль в формировании функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020; 30 (4): 52–9. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-52-59 [Kovaleva A.L., Poluektova E.A., Shifrin O.S. Intestinal Barrier, Permeability and Nonspecific Inflammation in Functional Gastrointestinal Disorders. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020; 30 (4): 52–9. DOI:10.22416/1382-4376-2020-30-4-52-59] (in Russian).
  38. Schroeder B. Fight them or feed them: how the intestinal mucus layer manages the gut microbiota. Gastroenterol Rep (Oxf). 2019; 7 (1): 3–12. DOI: 10.1093/gastro/goy052
  39. Muniz L.R., Knosp C., Yeretssian G. Intestinal antimicrobial peptides during homeostasis, infection, and disease. Front Immunol. 2012; 3: 310. DOI: 10.3389/fimmu.2012.00310
  40. Johansson M.E.V., Sjövall H., Hansson, G.C. The gastrointestinal mucus system in health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 10 (6): 352–61. DOI:10.1038/nrgastro.2013.35
  41. Kim Y.S., Ho S.B. Intestinal Goblet Cells and Mucins in Health and Disease: Recent Insights and Progress. Curr Gastroenterol Rep. 2010; 12 (5): 319–30. DOI: 10.1007/s11894-010-0131-2
  42. König J., Wells J., Can P.D., Garcia-Ródenas C.L., MacDonald T., Mercenier A., et al. Human Intestinal Barrier Function in Health and Disease. Clin Transl Gastroenterol. 2016; 7 (10): e196. DOI: 10.1038/ctg.2016.54
  43. Vancamelbeke M., Vermeire S. The intestinal barrier: a fundamental role in health and disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2017; 26: 1–14. DOI: 10.1080/17474124.2017.1343143
  44. Зыбина Н.Н., Никонов Е.Л., Герштейн Е.С., Мамедли З.З., Стилиди И.С., Кушлинский Н.Е. Зонулин как маркер проницаемости клеточных контактов при соматических и онкологических заболеваниях. Доказательная гастроэнтерология 2022; 11 (1): 28–44. DOI: 10.17116/dokgastro20221101128 [Zybina N.N., Nikonov E.L., Gershtein E.S., Mamedli Z.Z., Stilidi I.S., Kushlinsky N.E. Zonulin as a marker of cell contact permeability in somatic and oncological diseases. Evidence Based Gastroenterology. 2022; 11 (1): 28–44. DOI: 10.17116/dokgastro20221101128] (in Russian).
  45. Heyman M. Intestinal permeability in coeliac disease: insight into mechanisms and relevance to pathogenesis Gut. 2012; 61 (9): 1355–64. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300327
  46. Lammers K.M. Lu R, Brownley J., Lu B., Gerard C., Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3 Gastroenterology. 2008; 135: 194–204. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.03.023
  47. De Sousa Moraes L.F., Grzeskowiak L.M., de Sales Teixeira T.F., do Carmo Gouveia Peluzio M. Intestinal microbiota and probiotics in celiac disease. Clin Microbiol Rev. 2014; 27 (3): 482–9. DOI: 10.1128/CMR.00106-13
  48. Barbara G., Barbaro M. R., Fuschi D., Palombo M., Falangone F., Cremon C., Marasco G., Stanghellini V. Inflammatory and Microbiota-Related Regulation of the Intestinal Epithelial Barrier. Front Nutr. 2021; 13 (8): 718356. DOI: 10.3389/fnut.2021.718356
  49. Lechuga S., Ivanov A.I. Disruption of the epithelial barrier during intestinal inflammation: quest for new molecules and mechanisms. Biochim Biophys Acta. 2017; 1864 (7): 1183–94. DOI:10.1016/j.bbamcr.2017.03.007
  50. Приходченко Н.Г., Шуматова Т.А., Григорян Л.А., Гордеец А.В. Плотные межклеточные контакты и зонулин в формировании оральной толерантности и пищевой аллергии. Тихоокеанский медицинский журнал. 2019; 4: 5–9. DOI: 10.34215/1609-1175-2019-4-5-9. [Prikhodchenko NG, Shumatova TA, Grigoryan LA., Gordeets A.V. Tight joints and zonulin in the formation of oral tolerance and food allergy. Pacifc Medical J. 2019; 4: 5–9. DOI: 10.34215/1609-1175-2019-4-5-9] (in Russian).
  51. Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н, Алексеенко С.А., Андреев Д.Н., Бордин Д.С. и др. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021; 20 (1): 2758. DOI:10.15829/1728-8800-2021-2758. [Simanenkov V.I., Maev I.V., Tkacheva O.N., Alekseenko S.A., Andreev D.N., Bordin D.S. et al. Syndrome of increased epithelial permeability in clinical practice. Multidisciplinary national Consensus. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021; 20 (1): 2758. DOI:10.15829/1728-8800-2021-2758] (in Russian).
  52. Camilleri M. Leaky gut: mechanisms, measurement and clinical implications in humans. Gut. 2019; 68 (8): 1516–26. DOI:10.1136/gutjnl-2019-31842
  53. Орешко Л.С., Бакулин И.Г., Авалуева Е.Б., Семенова Е.А., Ситкин С.И. Современное представление о целиакии взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021; 188 (4): 84–95. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-188-4-84-95 [Oreshko L.S., Bakulin I.G., Avalueva E.B., Semenova E.A., Sitkin S.I. Modern understanding of adult celiac disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021; 188 (4): 84–95. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-188-4-84-95] (in Russian).
  54. Kaukinen, K., Lindfors, K., Mäki, M. Advances in the treatment of coeliac disease: an immunopathogenic perspective. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014; 11:36–44. DOI: 10.1038/nrgastro.2013.141.
  55. Hollon J., Puppa E.L., Greenwald B., Goldberg E., Guerrerio A., Fasano A. Effect of Gliadin on Permeability of Intestinal Biopsy Explants from Celiac Disease Patients and Patients with Non- Celiac Gluten Sensitivity. Nutrients. 2015; 7: 1565. DOI: 10.3390/NU7031565.
  56. Barbaro M.R., Cremon C., Morselli- Labate A.M., di Sabatino A., Giuffrida P., Corazza G. R., et al. Serum zonulin and its diagnostic performance in non-coeliac gluten sensitivity. Gut. 2020; 69: 1966–74. DOI: 10.1136/ GUTJNL-2019–319281.
  57. Cardoso-Silva D., Delbue D., Itzlinger A., Moerkens R., Withoff S., Branchi F., Schumann M.. Intestinal Barrier Function in Gluten-Related Disorders. Nutrients. 2019; 11 (10): 2325. DOI: 10.3390/nu11102325.
  58. Arienzo R.D’., Stefanile R., Maurano F., Mazzarella G., Ricca E., Troncone R. et al. Immunomodulatory effects of Lactobacillus casei administration in a mouse model of gliadin-sensitive enteropathy Scand J. Immunol. 2011; 74 (4): 335–41. DOI:10.1111/j.1365-3083.2011.02582.x.
  59. Papista C., Gerakopoulos V., Kourelis A. Gluten induces coeliac-like disease in sensitised mice involving IgA, CD71 and transglutaminase 2 interactions that are prevented by probiotics National library of Medicine. 2012; 92 (4): 625–35. DOI:10.1038/labinvest.2012.13.
  60. Laparra J., Olivares M., Gallina O., Sanz Y. Bifidobacterium longum CECT 7347 modulates immune responses in a gliadin-induced enteropathy animal model National library of Medicine. 2012; 7 (2): e30744. DOI: 10.1371/journal.pone.0030744.
  61. Rizzello C.G. Highly efficient gluten degradation by lactobacilli and fungal proteases during food processing: New perspectives for celiac disease. Environ. Appl. Microbiol. 2007; 73 (14): 4499–507. DOI: 10.1128/AEM.00260-07.
  62. Orlando P., Barba G., Coppola R., De Rosa M., Sada A. Development of Freeze-Thaw Tolerant Lactobacillus rhamnosus GG by Adaptive Laboratory Evolution Front Microbiol. 2018; 9: 2781–8. DOI: 10.3389/fmicb.2018.02781.
  63. Seiler С., Kiflen М., Stefanolo J., Bai J., Bercik P., Kelly C. et al. Probiotics for Celiac Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Am. J. Gastroenterology. 2020; 115 (10): 1584–95. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000749.