Система матриксные металлопротеиназы/ ингибиторы в патогенезе инфильтративного туберкулеза легких в зависимости от резистентности штаммов Мycobacterium tuberculosis к противотуберкулезной терапии

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2023-03-07

Д.С. Эсмедляева(1), Н.П. Алексеева(2), М.Е. Дьякова(1)
1-ФГБУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт
фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации,
Российская Федерация, 191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2–4;
2-ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»,
Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9

Введение. В связи с ростом во всем мире лекарственной устойчивости (ЛУ) штаммов Mycobacterium tuberculosis (МБТ) к противотуберкулезным препаратам (ПТП), актуален поиск молекулярных маркеров эффективности лечения. Матриксные металлопротеиназы (ММП) и их тканевые ингибиторы (ТИМП) являются маркерами деструкции и ремоделирования. Цель исследования. Изучить особенности показателей системы ММП/ингибиторы у больных инфильтративным ТЛ (ИТЛ), в зависимости от ЛУ МБТ к ПТП и определить их значимость в качестве молекулярных маркеров эффективности терапии. Методы. В сыворотке крови 115 больных ИТЛ (у 58 выявлялись лекарственная чувствительность (ЛЧ), у 57 – ЛУ штаммы МБТ к ПТП) определяли концентрации ММП: ММП-1,-3,-8,-9 и их тканевого ингибитора-1 (ТИМП-1) с использованием наборов R&D Systems (Minneapolis, MN, США), а активность α2-макроглобулина (α2-МГ), протеиназного ингибитора (ПИ) и нейтрофильной эластазы (ЭЛ) по торможению синтетических субстратов. Эффективность интенсивной фазы терапии оценивали ретроспективно. Применяли Statistica 10.0 (StatSoft, Inc.): ковариационный и факторный анализ; процедура классификации осуществлялась в R. Результаты. У больных ИТЛ отмечалось нарушение баланса в системе ММП/ингибиторы в сторону протеиназ вне зависимости от ЛУ. Изменения ММП, ТИМП-1 и ЭЛ были однонаправлены с суммарным объемом фокусов и распада, а также числом нейтрофилов и СОЭ вне зависимости от ЛУ. Комбинации из протеиназ в сочетании с результатами лучевых методов исследования до начала терапии у больных ИТЛ могут быть молекулярными маркерами направленности репаративных изменений. Заключение. Методами многомерной статистики показано, что изменения показателей системы ММП/ингибиторы у больных ИТЛ до начала терапии не связанны с характеристикой резистентности штаммов МБТ к ПТП, а являются объективным критерием активности и распространенности специфического процесса, а комбинации из ММП отражают направленность его изменений.
Ключевые слова: 
туберкулез легких, система матриксные металлопротеиназы/ингибиторы, резистентность штаммов Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезной терапии, молекулярные маркеры
Для цитирования: 
Эсмедляева Д.С., Алексеева Н.П., Дьякова М.Е. Система матриксные металлопротеиназы/ ингибиторы в патогенезе инфильтративного туберкулеза легких в зависимости от резистентности штаммов Мycobacterium tuberculosis к противотуберкулезной терапии. Молекулярная медицина, 2023; (3): 51-57https://doi.org/10.29296/24999490-2023-03-07
Список литературы: 
  1. Greenlee K., Werb Z., Kheradmand F. Matrix metalloproteinases in lung: multiple, multifarious, and multifaceted. Physiol. Rev. 2007; 87 (1): 69–98.
  2. Hrabec E., Strek M., Zieba M., Kwiatkowska S. Circulation level of matrix metalloproteinase-9 is correlated with disease severity in tuberculosis patients. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2002; 6 (8): 713–9.
  3. Elkington P., Ugarte-Gil C., Friedland J. Matrix metalloproteinases in tuberculosis. Eur Respir J. 2011; 38 (2): 456–64. DOI: 10.1183/09031936.00015411.
  4. Ong C., Elkington P., Brilha S., Ugarte-Gil C., Tome-Esteban M., Tezera L., Pabisiak P., Moores R., Sathyamoorthy T., Patel V., Gilman R., Porter J., Friedland J. Neutrophil-derived MMP-8 drives AMPK-dependent matrix destruction in human pulmonary tuberculosis. PLoS Pathog. 2015; 11 (5): 1–21. DOI: 10.1371/journal.ppat.1004917.
  5. Ugarte-Gil C., Elkington P., Gilman R., Coronel J., Tezera L., Bernabe-Ortiz A., Gotuzzo E., Friedland J., Moore D. Induced sputum MMP-1, -3 & -8 concentrations during treatment of tuberculosis. PloS One. 2013; 8 (4): e61333. DOI: e61333. 10.1371.
  6. Эсмедляева Д.С., Алексеева Н.П., Сапожникова Н.В., Дьякова М.Е., Перова Т.Л., Кирюхина Л.Д., Журавлев В.Ю. Система матриксные металлопротеиназы/ингибиторы при инфильтративном туберкулезе легких и ее роль в оценке интенсивной фазы лечения. Биомедицинская химия. 2016; 62 (5): 593–8.
  7. [Jesmedljaeva D.S., Alekseeva N.P., Sapozhnikova N.V., D’jakova M.E., Perova T.L., Kirjuhina L.D., Zhuravlev V.Ju. The system of matrix metalloproteinases/inhibitors in infiltrate pulmonary tuberculosis and its function for assessment of the intensive phase of treatment. Biomedicinskaja himija. 2016; 62 (5): 593–8 (in Russian)].
  8. Kumar N., Moideen K., Nancy A., Viswanathan V., Thiruvengadam K., Sivakumar S., Hissar S., Nair D., Banurekha V., Kornfeld H., Babu S. Association of Plasma Matrix Metalloproteinase and Tissue Inhibitors of Matrix Metalloproteinase Levels With Adverse Treatment Outcomes Among Patients With Pulmonary Tuberculosis. JAMA Network Open. 2020; 3 (12): e2027754. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.27754.
  9. Воронкова О.В., Уразова О.И., Новицкий В.В., Чурина Е.Г., Хасанова Р.Р., Наследникова И.О., Филинюк О.В., Серебрякова В.А., Колобовникова Ю.В., Никулина Е.Л., Пирогова Н.П., Березко И.В. Особенности иммунного дисбаланса при различных клинико-патогенетических вариантах остропрогрессирующего туберкулеза легких. Бюллетень сибирской медицины. 2010; 3: 42–50.
  10. [Voronkova O.V., Urazova O.I., Novickij V.V., Churina E.G., Hasanova R.R., Naslednikova I.O., Filinjuk O.V., Serebrjakova V.A., Kolobovnikova Ju.V., Nikulina E.L., Pirogova N.P., Berezko I.V. Features of the immune disbalance during various clinico-pathogenetic variants of acute progressive pulmonary tuberculosis. Bjulleten’ sibirskoj mediciny. 2010; 3: 42–50 (in Russian)]
  11. Мишин В.Ю. Химиотерапия туберкулеза легких. Пульмонология. 2008; 3: 5–14. DOI: 10.18093/0869-0189-2008-0-3-5-14.
  12. [Mishin V.Yu. Chemotherapy of pulmonary tuberculosis. Pul’monologija. 2008; 3: 5–14 (in Russian)]
  13. Гаврилов П.В., Баулин И.А., Лукина О.В. Стандартизованная интерпретация и контроль выявленных одиночных образований в легких по системе lung imaging reporting and data system (lung-rads™). Медицинский альянс. 2017; 3: 17–27
  14. [Gavrilov P.V., Baulin I.A., Lukina O.V. Standardized interpretation and control of identified single lung nodule by the Lung Imaging Reporting and Data System (Lung-RADS™). Medicinskij al’jans. 2017; 3: 17–27 (in Russian)]
  15. Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. Киев: Здоровье, 1988; 319.
  16. [Veremeenko K.N., Goloborod’ko O.P., Kizim A.I. Proteolysis is normal and with pathology. Kiev: Zdorov’e, 1988; 319 (in Russian)].
  17. Visser L., Blout E. The use of P-Nitrophenil- N-Tertbutyloxylcarbonyl L-Alaninate as substate for elastase. Biochim. Biophys. Acta BBA-Enzymol. 1972; 268: 257–60. DOI: 10.1016/0005-2744(72)90223-9
  18. Алексеева Н.П., Горлова И.А., Бондаренко Б.Б. Возможности прогнозирования возникновения артериальной гипертензии на основе метода проективной классификации. Артериальная гипертензия. 2017; 23 (5): 472–80. DOI: 10.18705/1607-419X-2017-23-5-472-480.
  19. [Alekseeva N.P., Gorlova I.A., Bondarenko B.B. Forecasting hypertension risk based on the method of projective classification. Arterial’naja gipertenzija. 2017; 23 (5): 472–80 (in Russian)].
  20. Walker N., Karim F., Moosa M., Moodley S., Mazibuko M., Khan K., Sterling T., van der Heijden Y., Grant A., Elkington P., Pym A., Leslie A. Elevated plasma matrix metalloproteinase -8 associates with sputum culture positivity in pulmonary tuberculosis. J Infect Dis. 2022; 226(5): 928-932. DOI: 10.1093/infdis/jiac160.
  21. Muefong C., Owolabi O., Donkor S., Charalambous S., Mendy J., Sey I., Bakuli A., Rachow A., Geldmacher C., Sutherland J. Major neutrophil-derived soluble mediators associate with baseline lung pathology and post-treatment recovery in tuberculosis patients. Front Immunol. 2021; 23 (12): 740933. DOI: 10.3389/fimmu.2021.740933.