VDAC1-содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил – фенильный заместитель в условиях экспериментальной фокальной ишемии головного мозга

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2023-03-08

Поздняков
Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»,
Российская Федерация, 357532, Ставропольский край, Пятигорск, пр. Калинина, 11

Введение. Ишемический инсульт (ИИ) является одной из самых распространенных причин смерти и первичной инвалидности населения. В лечении ИИ, особенно его осложнений, находят место нейропротекторные средства, среди которых выделяются корректоры митохондриальной дисфункции. Цель исследования. Оценить VDAC1-зависимые митохондриальные эффекты соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил фенильный заместитель, в условиях экспериментальной ишемии головного мозга. Материал и методы. Ишемию головного мозга моделировали у крыс линии Wistar путем необратимой термокоагуляции средней мозговой артерии. Изучаемые соединения (7 объектов) и референс-препарат этилметилгидроксипиридина сукцинат вводили после воспроизведения ишемии перорально, однократно в день, на протяжении 72 ч. По истечении указанного времени у животных оценивали изменение концентрации АТФ, апоптоз-индуцирующего фактора, каспазы-3, митохондриального пероксида водорода и VDAC1 в мозговой ткани. Результаты. В ходе исследования показано, что применение изучаемых соединений у животных с фокальной ишемией способствовало повышению концентрации АТФ, при снижении содержания митохондриального пероксида водорода и активности реакций каспаза-зависимого и каспаза-независимого апоптоза. Также было установлено снижение концентрации VDAC1 у животных, получавших анализируемые соединения, которое коррелировало с изменением концентрации АТФ (r=0,89714), апоптоз-индуцирующего фактора (r=0,92367) и митохондриального пероксида водорода (r=0,87629). Заключение. На основании полученных данных можно предположить, что митохондриальные эффекты соединений, содержащих в структуре 4-гидрокси-3,5-дитретбутил фенил, которые проявляются в виде уменьшения генерации митохондриальных активных форм кислорода, снижении интенсивности реакций внутреннего пути апоптоза и повышении концентрации АТФ, связаны с влиянием данных соединений на активность каналов VDAC1.
Ключевые слова: 
ишемический инсульт, нейропротекция, митохондриальная дисфункций, VDAC1
Для цитирования: 
Поздняков Д.И. VDAC1-содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил – фенильный заместитель в условиях экспериментальной фокальной ишемии головного мозга. Молекулярная медицина, 2023; (3): 58-64https://doi.org/10.29296/24999490-2023-03-08
Список литературы: 
  1. Mendelson S.J., Prabhakaran S. Diagnosis and Management of Transient Ischemic Attack and Acute Ischemic Stroke: A Review. JAMA. 2021; 325 (11): 1088–98. https://doi.org/10.1001/jama.2020.26867
  2. Jolugbo P., Ariëns R.AS. Thrombus Composition and Efficacy of Thrombolysis and Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2021; 52 (3): 1131–42. https://doi.org/ 10.1161/STROKEAHA.120.032810.
  3. Chamorro Á., Dirnagl U., Urra X., Planas A.M. Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation. Lancet Neurol. 2016; 15 (8): 869–81. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)00114-9
  4. Hosseini L., Karimipour M., Seyedaghamiri F. Intranasal administration of mitochondria alleviated cognitive impairments and mitochondrial dysfunction in the photothrombotic model of mPFC stroke in mice. J. Stroke Cerebrovasc Dis. 2022; 31 (12): 106801. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106801
  5. Katz A., Brosnahan S.B., Papadopoulos J., Parnia S., Lam J.Q. Pharmacologic neuroprotection in ischemic brain injury after cardiac arrest. Ann N Y Acad Sci. 2022; 1507 (1): 49–59. https://doi.org/10.1111/nyas.14613
  6. Fields M., Marcuzzi A., Gonelli A., Celeghini C., Maximova N., Rimondi E. Mitochondria-Targeted Antioxidants, an Innovative Class of Antioxidant Compounds for Neurodegenerative Diseases: Perspectives and Limitations. Int J. Mol. Sci. 2023; 24 (4): 3739. https://doi.org/10.3390/ijms24043739
  7. Поздняков Д. И., Зацепина Е. Е., Арльт А. В. Влияние соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенильную группировку, на активность митохондриальных ферментов и содержание тау-белка в гиппокампе крыс на экспериментальной модели болезни Альцгеймера. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022; 85 (6): 9–13. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2022-85-6-9-13.
  8. [Pozdnyakov D.I., Zatsepina E. E., Arlt A.V. Effect of compounds containing 4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl group on mitochondrial enzyme activity and tau-protein content in rat hippocampus in experimental model of Alzheimer’s disease. Experimental and Clinical Pharmacology. 2022; 85 (6): 9–13. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2022-85-6-9-13. (in Russian)]
  9. Gasanoff E.S., Yaguzhinsky L.S., Garab G. Cardiolipin, Non-Bilayer Structures and Mitochondrial Bioenergetics: Relevance to Cardiovascular Disease. Cells. 2021; 10 (7): 1721. https://doi.org/10.3390/cells10071721.
  10. Kulkarni C.A., Fink B.D., Gibbs B.E., Chheda P.R., Wu M., Sivitz W.I., Kerns R.J. A Novel Triphenylphosphonium Carrier to Target Mitochondria without Uncoupling Oxidative Phosphorylation. J. Med. Chem. 2021; 64 (1): 662–76. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01671.
  11. Mannella C.A. VDAC-A Primal Perspective. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (4): 1685. https://doi.org/10.3390/ijms22041685
  12. Karachitos A., Grabiński W., Baranek M., Kmita H. Redox-Sensitive VDAC: A Possible Function as an Environmental Stress Sensor Revealed by Bioinformatic Analysis. Front Physiol. 2021; 12: 750627. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.750627.
  13. Tamura A., Graham D.I., McCulloch J., Teasdale G.M. Focal cerebral ischaemia in the rat: 1. Description of technique and early neuropathological consequences following middle cerebral artery occlusion. J. Cereb Blood Flow Metab. 1981; 1 (1): 53–60.
  14. Audi S.H., Friedly N., Dash R.K., Beyer A.M., Clough A.V., Jacobs E.R. Detection of hydrogen peroxide production in the isolated rat lung using Amplex red. Free Radic Res. 2018;52(9):1052-1062. https://doi.org/10.1080/10715762.2018.1511051
  15. Kaur M.M., Sharma D.S. Mitochondrial repair as potential pharmacological target in cerebral ischemia. Mitochondrion. 2022; 63: 23–31. https://doi.org/10.1016/j.mito.2022.01.001.
  16. Perez-Pinzon M.A., Stetler R.A., Fiskum G. Novel mitochondrial targets for neuroprotection. J Cereb Blood Flow Metab. 2012; 32 (7): 1362–76. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2012.32.
  17. Gueven N., Nadikudi M., Daniel A., Chhetri J. Targeting mitochondrial function to treat optic neuropathy. Mitochondrion. 2017; 36: 7–14. https://doi.org/10.1016/j.mito.2016.07.013.
  18. Rosencrans W.M., Rajendran M., Bezrukov S.M., Rostovtseva T.K. VDAC regulation of mitochondrial calcium flux: From channel biophysics to disease. Cell Calcium. 2021; 94: 102356. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2021.102356.
  19. Rovini A., Gurnev P.A., Beilina A., Queralt-Martin M., Rosencrans W., Cookson M.R., Bezrukov S.M., Rostovtseva T.K. Molecular mechanism of olesoxime-mediated neuroprotection through targeting α-synuclein interaction with mitochondrial VDAC. Cell. Mol. Life Sci. 2020; 77 (18): 3611–26. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03386-w.
  20. Sasaki K., Donthamsetty R., Heldak M., Cho Y.E., Scott B.T., Makino A. VDAC: old protein with new roles in diabetes. Am. J. Physiol Cell. Physiol. 2012; 303 (10): 1055–60. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00087.2012.
  21. Hoppe J., Schäfer R., Hoppe V., Sachinidis A. ATP and adenosine prevent via different pathways the activation of caspases in apoptotic AKR-2B fibroblasts. Cell Death Differ. 1999; 6 (6): 546–56. https://doi.org/ 10.1038/sj.cdd.4400518