TREC и KREC у новорожденных разного гестационного возраста

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2023-03-09

Л.И. Ипполитова(1), Е.Н. Иванцова(1), Д.А. Кудлай(2, 3), К.В. Паничев(1, 4), С.П. Кокорева(1)
1-ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко», Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 394036, Воронеж, ул.Студенческая, д. 10; 2-ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет
им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский
Университет), Российская Федерация, 119435, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2;
3-ФГБУ «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального
медико-биологического агентства, Российская Федерация, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24;
4-БУЗ Воронежской области «Воронежская областная клиническая больница №1», перинатальный центр, корпус 1, Российская Федерация, 394066, Воронеж, Московский пр-т, 151

Введение. Первичные иммунодефициты (ПИД) – врожденные нарушения иммунной системы, вызывающие при несвоевременной диагностике и лечении тяжелые, хронические, аутоиммунные, инфекционные и онкологические заболевания. Учитывая, что ПИД зачастую не имеют специфических клинических проявлений, больные с данной группой заболеваний выявляются уже достаточно поздно, в результате чего полученные осложнения уже не могут быть вылечены в рамках стандартных лечебных протоколов. Таким образом, введение в программу неонатального скрининга дополнительных исследований для определения состояния Т – и В-клеточного звена иммунитета позволит избежать развития тяжелых осложнений у детей с ПИД и позволит начать своевременное лечение. Цель исследования. Определить уровни TREC и KREC и их взаимосвязь с другими показателями у новорожденных разного гестационного возраста. Методы. В данной работе представлены результаты реализации пилотной программы неонатального скрининга первичных иммунодефицитов в Воронеже и Воронежской области. У 126 новорожденных были определены маркеры Т- и В-клеточного лимфопоэза путем количественной оценки кольцевых молекул ДНК TREC и КREС методом ПЦР-РВ из сухих пятен крови на базе БУЗ ВО ВОКБ №1 ПЦ. Были оценены такие критерии, как пол, гестационный возраст, масса тела, общий анализ крови (показатель уровня лейкоцитов) при поступлении и ближайший к проведению неонатального скрининга, С-реактивного белка (СРБ) при поступлении и ближайший к проведению неонатального скрининга, наличие отягощенного соматического и акушерско-гинекологического анамнеза. Выведены основные закономерности в динамике уровней KREC и TREC в исследуемых группах. Образцы крови были получены в ходе стандартной программы скрининга новорожденных путем забора пяточной крови на специальные фильтровальные бумажные тест-бланки – карты Гатри. Результаты. Уровни TREC и KREC возрастают с увеличением срока гестации, однако у всех недоношенных детей остаются ниже установленных нормативных значений. Значимый прирост выявляемых показателей наблюдается именно на протяжении последних недель внутриутробной жизни. Оценивая показатель «масса тела» выявлено, что наиболее часто сниженные уровни TREC и KREC наблюдались у новорожденных с массой тела 1500–2000 г, реже всего – у новорожденных массой более 2500 г. При оценке показателя «отягощенный акушерско-гинекологический (ОАГА) и отягощенный соматический анамнез (ОСА)» выявлено, что во всех выделенных группах в 100% случаев у матерей новорожденных в анамнезе наблюдался ОАГА и ОСА. Оценивая другие сравниваемые критерии, было выявлено, что наиболее часто сниженные уровни TREC и KREC наблюдались у новорожденных в сроке гестации 29–32 нед. Заключение. Динамика увеличения уровня TREC и KREC отмечается с увеличением срока гестации и массы тела, и уже на 29–32-й неделе (масса тела >1500 г) становится наиболее информативной ввиду того, что пул клеток, отвечающих за реализацию клеточного и гуморального иммунитета, может наиболее адекватно ответить на различные значимые воздействия на организм.
Ключевые слова: 
ервичные иммунодефициты, неонатальный скрининг, TREC, KREC, недоношенные.
Для цитирования: 
Ипполитова Л.И., Иванцова Е.Н., Кудлай Д.А., Паничев К.В., Кокорева С.П. TREC и KREC у новорожденных разного гестационного возраста. Молекулярная медицина, 2023; (3): 65-72https://doi.org/10.29296/24999490-2023-03-09
Список литературы: 
  1. Полякова Е., Стеганцева М., Гурьянова И., Сакавич И., Белевцев М. Кольцевые молекулы Т- и В-клеточного рецепторов (TREC/KREC) в дифференциальной диагностике первичных иммунодефицитов. Наука и инновации. 2019; 1 (8): 75–8. DOI:10.29235/18189857201987578
  2. [Polyakova E., Stegantseva M., Guryanova I., Sakavich I., Belevtsev M. T and B cell receptor circle molecules (TREC/KREC) in the differential diagnosis of primary immunodeficiencies. Nauka i innovatsii. 2019; 1 (8): 75–8. DOI: 10.29235/18189857201987578 (in Russian)]
  3. Picard C., Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J. L., Chatila T., Conley M. E., Cunningham-Rundles C., Etzioni A., Holland S. M., Klein C., Nonoyama S., Ochs H. D., Oksenhendler E., Puck, J. M., Sullivan K. E., Tang M. L., Franco J. L., Gaspar H. B. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. J. of clinical immunology. 2015; 35 (8): 696–726. DOI: 10.1007/s10875-015-0201-1.
  4. Корсунский И.А., Кудлай Д.А., Продеус А.П., Щербина А.Ю., Румянцев А.Г. Неонатальный скрининг на первичные иммунодефицитные состояния и Т-/В-клеточные лимфопении как основа формирования групп риска детей с врожденными патологиями. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2020; 99 (2): 8–15. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-2-8-15I.A.
  5. [Korsunsky I.A., Kudlay D.A., Prodeus A.P., Shcherbina A.Yu., Rumyantsev A.G. Neonatal screening for primary immunodeficiency and Т-/B-cell lymphopenia as the basis for the formation of risk groups for children with congenital pathologies. Pediatria n.a. G.N. Speransky. 2020; 99 (2): 8–15. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-2-8-15 (in Russian)]
  6. Kwok J.S.Y., Cheung S.K.F., Ho J.C.Y., Tang I.W.H., Chu P.W.K., Leung E.Y.S., Lee P.P.W. Cheuk D.K.L., Lee V., Ip P., Lau Y.L. Establishing Simultaneous T Cell Receptor Excision Circles (TREC) and K-Deleting Recombination Excision Circles (KREC) Quantification Assays and Laboratory Reference Intervals in Healthy Individuals of Different Age Groups in Hong Kong. Front Immunol. 2020; 16 (11): 1411–23. DOI:10.3389/fimmu.2020.01411
  7. Macchi P., Villa A., Giliani S., Sacco M.G., Frattini A., Porta F., Ugazio A.G., Johnston J.A., Candotti F., O’Shea J.J. Mutations of Jak-3 gene in patients with autosomal severe combined immune deficiency (SCIN). Nature. 1995; 377 (6544): 65–8. DOI: 10.1038/377065a0
  8. Kanegane H., Imai K., Morio T. Severe Combined Immunodeficiency – from Discovery to Newborn Screening. Currier, in Primary Immunodeficiency Disorders. 2017; 40 (3): 145–54. DOI: 10.2177/jsci.40.145.
  9. Shakerian L., Pourpak Z., Shamlou S., Domsgen E., Kazemnejad A., Dalili H., Nourizadeh M. Determining Laboratory Reference Values of TREC and KREC in Different Age Groups of Iranian Healthy Individuals. Iran J. Allergy Asthma Immunol. 2019; 8 (2): 143–52. DOI: 10.18502/ijaai.v18i2.917
  10. Barbaro M., Ohlsson, A., Borte, S., Jonsson, S., Zetterström, R.H., King, J., Winiarski, J., von Döbeln, U., Hammarström, L. Newborn Screening for Severe Primary Immunodeficiency Diseases in Sweden-a 2-Year Pilot TREC and KREC Screening Study. J. Clin. Immunol. 2017; 37 (1): 51–60. DOI: 10.1007/s10875-016-0347-5
  11. Тузанкина И.А., Дерябина С.С., Болков М.А., Власова Е.В., Крохалева Я.М., Черемохин Д.А., Арипова Т.У., Мусаходжаева Д.А., Камалов З.С. Первичные иммунодефициты (врожденные ошибки иммунитета) в раннем возрасте: монография. Ташкент: Adast-poligraf, 2022; 232.
  12. [Tuzankina I.A., Deryabina S.S., Bolkov M.A., Vlasova E.V., Krokhaleva Ya.M., Cheremokhin D.A., Aripova T.U., Musakhodzhaeva D.A., Kamalov Z.S. Primary immunodeficiency (innate errors of immunity) in early age]. Tashkent: Adast-poligraf, 2022, 232 (in Russian)]
  13. Nourizadeh M., Shakerian L., Borte S., Fazlollahi M., Badalzadeh M., Houshmand M., Alizadeh Z., Dalili H., Rashidi-Nezhad A., Kazemnejad A., Moin M., Hammarström L., Pourpak Z. Newborn screening using TREC/KREC assay for severe T and B cell lymphopenia in Iran. Scand J. Immunol. 2018; e12699 (128): 516–23. DOI: 10.1111/sji.12699.
  14. Черемохин Д.А., Шинвари Х., Дерябина С.С., Болков М.А., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А. Анализ уровней TREС и KREC в образцах сухой крови новорожденных разного гестационного возраста и веса. Acta Naturae. 2022; 14 (1): 101–8. DOI: 10.32607/actanaturae.11501
  15. [Cheremokhin D.A., Shinwari K., Deryabina S.S., Bolkov M.A., Tuzankina I.A., Kudlay D.A. Analysis of the TREC and KREC Levels in the Dried Blood Spots of Healthy Newborns with Different Gestational Ages and Weights. Acta Naturae. 2022; 14 (1): 101–8. DOI: 10.32607/actanaturae.11501 (in Russian)]
  16. Гордукова М.А., Корсунский И.А., Чурсинова Ю.В., Бяхова М.М., Оскорбин И.П., Продеус А.П., Филипенко М.Л. Определение референсных интервалов TREC и KREC для скрининга новорожденных с иммунодефицитными состояниями в РФ. Медицинская иммунология. 2019; 21 (3): 527–38. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-3-527-538
  17. [Gordukova M.A., Korsunsky I.A., Chursinova Yu.V., Byakhova M.M., Oscorbin I.P., Prodeus A.P., Filipenko M.L. Determining reference ranges for TREC and KREC assays in immune deficiency screening of newborns in Russian Federation. Medical Immunology (Russia). 2019; 21 (3): 527–38. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-3-527-538 (in Russian)]
  18. Inborn Errors of Immunity Committee (IEI) https://iuis.org/committees/iei/ (дата обращения 27.03.2023).
  19. Барычева Л.Ю., Хачирова Л.С., Кубанова Л.Т., Душина Л.В., Мухина А.А. Регистр первичных иммунодефицитов в Ставропольском крае. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2019; 14 (4): 693–5. https://doi.org/10.14300/mnnc.2019.14171
  20. [Barycheva L.Yu., Khachirova L.S., Kubanova L.T., Dushchina L.V., Mukhina A. A. Register of primary immunodeficiency in the Stavropol territory. Medical News of North Caucasus. 2019; 14 (4): 693–5. https://doi.org/10.14300/mnnc.2019.14171 (in Russian)]
  21. Gaspar H.B., Hammarström L., Mahlaoui N., Borte M., Borte S. The case for mandatory newborn screening for severe combined immunodeficiency (SCID). J. Clin. Immunol. 2014; 24 (4): 393–7. DOI: 10.1007/ s10875-014-0029-0
  22. Speckmann C., Neumann C., Borte S., la Marca G., Sass J.O., Wiech E., Fisch P., Schwarz K., Buchholz B., Schlesier M., Felgentreff K., Grimbacher B., Santisteban I., Bali P., Hershfield M. S., Ehl S. Delayed-onset adenosine deaminase deficiency: strategies for an early diagnosis. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130 (4): 991–4. DOI: 10.1016/ j.jaci.2012.04.004
  23. Образцов И.В., Гордукова М.А., Северина Н.А., Бидерман Б.В., Смирнова С.Ю., Судариков А.Б., Никитин Е.А., Румянцев А.Г. Эксцизионные кольца V(D)J-рекомбинации B- и T-клеток как прогностический маркер при В-клеточном хроническом лимфолейкозе. Клиническая онкогематология. 2017; 10 (2): 131–40. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-131-140
  24. [Obraztsov I.V., Gordukova M.A., Severina N.A., Biderman B.V., Smirnova S.Yu., Sudarikov A.B., Nikitin E.A., Rumyantsev A.G. V(D)J Recombination Excision Circles of B- and T-cells as Prognostic Marker in B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical oncohematology. 2017; 10 (2): 131–40. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-131-140 (in Russian)]
  25. Козлов В.А., Тихонова Е.П., Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Андронова Н.В., Анисимова Е.Н., Головкин А.С., Демина Д.В., Здзитовецкий Д.Э., Калинина Ю.С., Каспаров Э.В., Козлов И.Г., Корсунский И.А., Кудлай Д.А., Кузьмина Т.Ю., Миноранская Н.С., Продеус А.П., Старикова Э.А., Черданцев Д.В., Чесноков А.Б. и др. Клиническая иммунология. Практическое пособие для инфекционистов. Красноярск: Поликор, 2021; 563. DOI: 10.17513/np.518
  26. [Kozlov V.A., Tikhonova E.P., Savchenko A.A., Kudryavtsev I.V., Andronova N.V., Anisimova E.N., Golovkin A.S., Demina D.V., Zdzitovetsky D. .E., Kalinina Yu.S., Kasparov E.V., Kozlov I.G., Korsunsky I.A., Kudlai D.A., Kuzmina T.Yu., Minoranskaya N.S., Prodeus A.P. ., Starikova E.A., Cherdantsev D.V., Chesnokov A.B., P.A. Gear, A.G. Borisov. Clinical immunology. A practical guide for infectious disease specialists. Krasnoyarsk: Polikor, 2021; 563. DOI: 10.17513/np.518 (in Russian)]
  27. 19. Бекмухамбетов Е.Ж. Значение определения TREC (T-cell receptor excision circles) в диагностике и прогнозировании заболеваний. Наука и здравоохранение. 2013; 6 (1): 13–6.
  28. [Isakova S.S., Urozaev O.N., Bekmukhambetov E.Zh. The value of determining TREC (T-cell receptor excision circles) in the diagnosis and prognosis of diseases. Nauka i zdravookhraneniye. 2013; 6 (1): 13–6 (in Russian)]