Молекулярно-генетические основы рака шейки матки

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2023-04-04

К.В. Ленкова(1), Р.И. Хусаинова(1, 2), И.Р. Минниахметов(1)
1-Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение ФГБНУ
«Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук»,
Российская Федерация, Республика Башкортостан, 450054, Уфа, пр-т Октября, 71;
2-ФГБОУ ВО «Уфимский университет науки и технологий»,
Российская Федерация, Республика Башкортостан, 450076, Уфа, ул. Заки Валиди, 32

Введение. Рак шейки матки (РШМ) – одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний женской репродуктивной системы, от которого ежегодно умирают >250 000 женщин. Достоверно известен этиологический агент, вызывающий РШМ. ВПЧ-инфекция высокого онкогенного риска является причиной >99% случаев заболевания. Однако не все случаи инфицирования приводят к РШМ: у подавляющего большинства женщин вирус спонтанно элиминируется в течение 2 лет. Формирование ВПЧ-ассоциированного РШМ зависит от генетических и эпигенетических факторов, однако молекулярный патогенез заболевания раскрыт недостаточно. Целью статьи является анализ, систематизация и обобщение доступной литературы по проблемам распространенности, диагностики, лечения, профилактики, молекулярно-генетической составляющей. Материал и методы. При написании данной работы были использованы основные интернет-ресурсы научной электронной библиотеки (e-Library), баз данных Scopus, PubMed. Поиск литературы производился преимущественно за предыдущие 10 лет. Заключение. В обзоре отображены статьи, описывающие генетические и эпигенетические механизмы возникновения РШМ, описаны современные методы молекулярно-генетической диагностики, а также приведены имеющиеся статистические данные о распространенности, освещены перспективы профилактики, диагностики и лечения данного злокачественного заболевания.
Ключевые слова: 
рак шейки матки, вирус папилломы человека, онкологические заболевания, молекулярная генетика
Для цитирования: 
Ленкова К.В., Хусаинова Р.И., Минниахметов И.Р. Молекулярно-генетические основы рака шейки матки. Молекулярная медицина, 2023; (4): 25-33https://doi.org/10.29296/24999490-2023-04-04
Список литературы: 
  1. Коннон С.Р.Д., Союнов М. А. Рак шейки матки: профилактика и скрининг (новые данные). Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018; 6 (3): 72–82. DOI: 10.24411/2303-9698-2018-13008.
  2. [Konnon S.R.D., Soyunov M.A. Cervical cancer: prevention and screening (recent data). Akusherstvoiginekologija: novosti, mnenija, obuchenie. 2018; 6 (3): 72–82. DOI: 10.24411/2303-9698-2018-13008 (in Russian)].
  3. Ротару Т.В., Ротару Л.И., Лапочкина Н.П. Генетическая предрасположенность при раке шейки матки. Акушерство, гинекология и репродукция. 2020; 14 (2): 218–28. DOI: 10.17749/2313-7347.139
  4. [Rotaru T.V., Rotaru L.I., Lapochkina N.P. Genetic predisposition in cervical cancer. Akusherstvo, ginekologijaireprodukcija. 2020; 14 (2): 218–28. DOI: 10.17749/2313-7347.139 (in Russian)].
  5. Барчук А.А., Раскина Ю.В., Смирнова О.В., Беляев А.М., Багненко С.Ф. Скрининг онкологических заболеваний на уровне государственных программ: обзор, рекомендации и управление. Общественное здоровье. 2021; 1 (1): 19–31. DOI: 10.21045/ 2782-1676-2021-1-1-19-31
  6. [Barchuk A.A., Raskina Yu.V., Smirnova O.V., Belyaev A.M., Bagnenko S.F. Cancer screening at the level of state programs: review, recommendations and management. Obshhestvennoezdorov’e. 2021; 1 (1): 19–31. DOI: 10.21045/ 2782-1676-2021-1-1-19-31 (in Russian)].
  7. Каприн А.Д., Новикова Е.Г., Трушина О.И., Грецова О.П. Скрининг рака шейки матки – нерешенные проблемы. Исследования и практика в медицине. 2015; 2 (1): 36–41. DOI:10.17709/2409-2231-2015-2-1-36-41.
  8. [Kaprin A.D., Novikova E.G., Trushina O.I., Gretzova O.P. The cervical cancer screening – unsolved problems. Issledovanijaipraktika v medicine. 2015; 2 (1): 36–41. DOI:10.17709/2409-2231-2015-2-1-36-41 (in Russian)].
  9. Harper D.M., DeMars L.R. HPV vaccines – a review of the first decade. Gyneco1. Onco1. 2017; 146: 196–204. DOI: 10.1016/j.ygyno.2017.04.004
  10. Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И. Вакцинация от вируса папилломы человека: доказательная база эффективности и безопасности. Гинекология. 2021; 23 (2): 125–30. DOI: 10.26442/20795696.2021.2.200742
  11. [Dobrokhotova Y.E., Borovkova E.I. Human papillomavirus vaccination: evidence base for efficacy and safety. Ginekologija. 2021; 23 (2): 125–30. DOI: 10.26442/20795696.2021.2.200742 (in Russian)].
  12. Moscicki А.-В., Shiboski S, Hills N.K, Powell K.J., Jay N., Hanson E.N., Miller S., Canjura-Clayton L.K., Farhat S., Broering J.M., Darragh T.M. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women. Lancet. 2004; 364: 1678–83. DOI:10.1016/S0140-6736(04)17366-2
  13. Burd E.M. Human papillomavirus and cervical cancer. Clinical microbiology reviews. 2003; 16 (1): 1–17. DOI:10.1128/CMR.16.1.1-17.2003
  14. El Awady M.K., Kaplan J.B., O’Brien S.J., Burk R.D. Molecular analysis of integrated human papillomavirus 16 sequences in the cervical cancer cell line SiHa. Virology. 1987; 159: 389–98. DOI: 10.1016/0042-6822(87)90478-8
  15. Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer medicine. 2018; 7 (10): 5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501.
  16. Димитриади Т.А., Бурцев Д.В., Дженкова Е.А., Кутилин Д.С. МикроРНК как маркеры прогрессирования предраковых заболеваний в рак шейки матки. Современные проблемы науки и образования. 2020; 1: 99-100. DOI: 10.17513/spno.29529
  17. [Dimitriadi T.A., Burtsev D.V.1, Dzhenkova E.A. , Kutilin D.S. Micro-Rna as markers of pre-cancer diseases progression in cervical cancer. Sovremennyeproblemynaukiiobrazovanija. 2020; 1: 99-100. DOI: 10.17513/spno.29529 (in Russian)].
  18. Бриль Ю.А., Раевская О.А. « Бозоны Хиггса» цервикальной неоплазии. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2019; 3: 74–81.
  19. [Bril Yu.A., Raevskaya O.A. «Higgs bosons» of cervical neoplasia. Ginekologija, akusherstvo, besplodnyjbrak. 2019; 3: 74–81 (in Russian)].
  20. Минниахметов И.А., Забелин М.В., Ольков И.Г. Пилотный проект по скринингу рака шейки матки с применением ВПЧ тестирования. Вопросы онкологии. 2020; 66 (6): 618–24. DOI: 10.37469/0507-3758-2020-66-6-618-624.
  21. [Minniakhmetov I.A., Zabelin M.V., Olkov I.G. Pilot project on cervical cancer screening using HPV testing.Voprosy onkologii. 2020; 66 (6): 618–24. DOI: 10.37469/0507-3758-2020-66-6-618-624 (in Russian)].
  22. Pal A., Kundu R. Human papillomavirus E6 and E7: the cervical cancer hallmarks and targets for therapy, Front. Microbiol. 2020; 10: 3116. DOI: 10.3389/fmicb.2019.03116
  23. Юсупова Л.А., Юнусова Е.И., Гараева З.Ш., Мавлютова Г.И., Салахутдинова К.А. Современное состояние проблемы папилломавирусной инфекции. Лечащий Врач. 2019; 7: 64. DOI: 10.26295/OS.2019.28.28.013
  24. [Yusupovа L.A., Yunusovа E.I., Garaeva Z.S., Mavlyutova G.I., Salakhutdinova K.A. Current state of the problem of human papillomavirus infection. Lechaschi Vrach. 2019; 7: 64. DOI: 10.26295/OS.2019.28.28.013 (in Russian)].
  25. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011; 144: 646–74. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013
  26. Schiffman M., Castle P.E., Jeronimo J., Rodriguez A.C., Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. The Lancet. 2007; 370 (9590): 890–907. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61416-0
  27. Yuan Y., Cai X., Shen F., MF F. HPV post-infection microenvironment and cervical cancer. Cancer Letters. 2021; 407: 243–54. DOI: 10.1016/j.canlet.2020.10.034
  28. Ramachandran D., Dörk T. Genomic Risk Factors for Cervical Cancer. Cancers. 2021; 13 (20): 5137.DOI: 10.3390/cancers13205137
  29. Gimenes F., Teixeira J.J., de Abreu A.L., Souza R.P., Pereira M.W., da Silva V.R., Boera C.G., Maria-Englerb S.S., Boninic M.G., Borellid S.D., Lopes Consolaro M.E. .Human leukocyte antigen (HLA)-G and cervical cancer immunoediting: a candidate molecule for therapeutic intervention and prognostic biomarker? Biochimicaet Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer. 2014; 1846 (2): 576–89 DOI: 10.1016/j.bbcan.2014.10.004
  30. Zhang X., Lv Z., Yu H., Wang F., Zhu J. The HLA-DQB1 gene polymorphisms associated with cervical cancer risk: A meta-analysis. Biomedicine&Pharmacotherapy. 2015; 73: 58–64. DOI: 10.1016/j.biopha.2015.06.002.
  31. Espinoza H., Ha K.T., Pham T.T., Espinoza J.P. Genetic Predisposition to Persistent Human Papillomavirus-Infection and Virus-Induced Cancers. Microorganisms. 2021; 9 (10): 2092. DOI: 10.3390/microorganisms9102092
  32. Gutiérrez-Hoya A, Soto-Cruz I. NK Cell Regulation in Cervical Cancer and Strategies for Immunotherapy. Cells. 2021; 10 (11): 3104. DOI: 10.3390/cells10113104.
  33. Alves J.J.P., De Medeiros Fernandes T.A.A., De Araújo J.M.J., Cobucci R.N.O., Lanza D.K.F., Bezerra F.L., Andrade V.S., Fernandes J.V. Th17 response in patients with cervical cancer. Oncol Lett. 2018; 16 (5): 6215–27. DOI: 10.3892/ol.2018.9481
  34. Gupta M.K., Singh R., Banerjee M. Cytokine gene polymorphisms and their association with cervical cancer: A North Indian study. Egyptian Journal of Medical Human Genetics. 2016; 17 (2): 155–63. DOI:10.1016/j.ejmhg.2015.10.005
  35. Pandey N.O., Chauhan A.V., Raithatha N.S., Purvi K. Patel,KhandelwalR,Ajesh N. Desai,Choxi Y, Kapadia R.S.,Neeraj D. Jain. Association of TLR4 and TLR9 polymorphisms and haplotypes with cervical cancer susceptibility. Scientific Reports. 2019; 9 (1): 1–11. DOI: 10.1038/s41598-019-46077-z
  36. Yang X., Cheng Y., Li C. The role of TLRs in cervical cancer with HPV infection: a review. Signal Transduct Target Ther. 2017; 2 (1): 1–10. DOI: 10.1038/sigtrans.2017.55
  37. Okuyama N.C.M., Cezar-dos-Santos F., Trugilo K.P., Esposito A., Guembarovski R.L., Couto-Filho J., Watanabe M.A.E., Oliveira K.B. CXCL12/CXCR4 axis gene variants contribute to an increased vulnerability to HPV infection and cervical oncogenesis. J. of Cancer Research and Clinical Oncology. 2022; 1: 1–10. DOI: 10.1007/s00432-021-03884-0
  38. Бегович Е., Солопова А.Г., Бицадзе В.О., Хлопкова С.В., Оруджова Э.А. Актуальные вопросы этиопатогенеза, лечения и реабилитации эндометриоз-ассоциированного рака. Акушерство, гинекология и репродукция. 2021; 15: 3. DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.206
  39. [Begovich Е., Solopova A.G., Bitsadze V.O., Khlopkova S.V., Orudzhova E.A. Topical issues of etiopathogenesis, treatment and rehabilitation of endometriosis-associated cancer. Akusherstvo, ginekologijaireprodukcija. 2021; 15: 3. DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.206 (in Russian)].
  40. Tan S.C., Ismail M.P., Duski D.R., Othman N.H., Ankathil R. FAS c.-671A>G polymorphism and cervical cancer risk: a case-control study and meta-analysis. Cancer. 2017; 211: 18–25. DOI: 10.1016/j.cancergen.2017.01.004
  41. KedhariSundaram M., Raina R., Afroze N., Bajbouj K., Hamad M., Haque S., Hussain A. Quercetin modulates signaling pathways and induces apoptosis in cervical cancer cells. Biosci. 2019; 39 (8): BSR20190720. DOI: 10.1042/BSR20190720
  42. Alsbeih G., Elsebaie M., Almanea H., Khoja H., Tulbah A., Alrajh N. HPV infection in cervical and other cancers. J. Cancer Biol Res. 2016; 4 (2): 1079.
  43. Ojesina A.I., Lichtenstein L., Freeman S.S., Pedamallu C.S., Imaz-Rosshandler I., Pugh T.J., Cherniack A.D., AmbrogioL., Cibulskis K., Bertelsen B., Romero-Cordoba S., Trevino V., Vazquez-Santilla K., Guadarrama А.S., Wright A.A., Rosenberg M.W., Duke F., Kaplan B., Wang R., Nickerson E., Walline H.M., Lawrence M.S., Stewart C., Carter S.L., Mc Kenna A., Rodriguez-Sanchez I.P., Espinosa-Castilla M., Woie K., Bjorge L., Wik E., Mari K. Halle, Erling A. Hoivik, Krakstad C., Gabiño N.B., Gómez-Macias G.S., Lezmes D. Valdez-Chapa, Garza-Rodriguez M.L., Maytorena G., Vazquez J., Rodea C., Cravioto A., Maria L. Cortes, Greulich H., Christopher P. Crum, Neuberg D.S., Hidalgo-Miranda A., Escareno C.R., Akslen L.A., Carey T.E., Vintermyr O.K., Gabriel S.B., Barrera-Saldaña H.A., Melendez-Zajgla J., Getz G., Salvesen H.B., Meyerson M.. Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas. Nature. 2014; 506 (7488): 371–5. DOI: 10.1038/nature12881
  44. Antill Y.C., Dowty J.G., Win A.K., Thompson T., Walsh M.D., Cummings M.C., Gallinger S., Noralane M. Lindor, Marchand L.L., Hopper J.L., Robert P.A., Haile W., Church J., Tucker K.M., Buchanan D.D., Young J.P., Winship I.M., Jenkins M.A. Lynch syndrome and cervical cancer. Int. J. Cancer. 2015; 137: 2757–61.DOI: 10.1002/ijc.29641
  45. Allemani C., Weir H.K., Carreira H., Harewood R., Spika D., Wang X.S., Bannon F.,Ahn J.V., Johnson C.J.,BonaventureА., Marcos-Gragera R., Stiller C., Silva G.A., Chen W.Q., Ogunbiyi O.J., Rachet B., Soeberg M.J., You H., Matsuda T., Bielska-Lasota M., Storm H., Tucker T.C., Coleman M.P. Global surveillance of cancer survival 1995–2009: analysis of individual data for 25,676,887 patients from 279 population-based registries in 67 countries (CONCORD-2). Lancet. 2015; 385 (9972): 977–1010. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)62038-9
  46. Bird A.P. CpG-rich islands and the function of DNA methylation. Nature. 1986; 321 (6067): 209–13. DOI: 10.1038/321209a0
  47. Tanaka H., Kanda M., Koike M., Iwata N., Shimizu D., Ezaka K., Sueoka S., Tanaka Y.,Takami H., Hashimoto R., Tanaka C., Yamada S.,Fujii T., Nakayama C., Sugimoto H., Fujiwara M., Kodera Y. Adherens junctions associated protein 1 serves as a predictor of recurrence of squamous cell carcinoma of the esophagus. International J. of oncology. 2015; 47 (5): 1811–8. DOI: 10.3892/ijo.2015.3167
  48. Clarke M.A., Wentzensen N., Mirabello L., Ghosh A., Wacholder S., Harari A., Lorincz A., Schiffman M., Burk R.D. Human papillomavirus DNA methylation as a potential biomarker for cervical cancer. Cancer Epidemiology, biomarkers & prevention. 2012; 21: 2125–37. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-12-0905
  49. Ding D.C., Chiang M.H., Lai H.C., Hsiung C.A., Hsieh C.Y., Chu T.Y. Methylation of the long control region of HPV16 is related to the severity of cervical neoplasia. European J. of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2009; 147 (2): 215–20. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2009.08.023
  50. Mirabello L., Sun C., Ghosh A., Rodriguez A. C., Schiffman M., Wentzensen N., Hildesheim A., Herrero R., Wacholder S., Lorincz A., Burk R.D. Methylation of human papillomavirus type 16 genome and risk of cervical precancer in a Costa Rican population. J. of the National Cancer Institute. 2012; 104 (7): 556–65. DOI: 10.1093/jnci/djs135
  51. Wentzensen N., Sun C., Ghosh A., Kinney W., Mirabello L., Wacholder S., Shaber R., LaMere B., Clarke M., LorinczA.T.,Castle P.E., Schiffman M., Burk R.D. Methylation of HPV18, HPV31, and HPV45 Genomes and Cervical Intraepithelial Neoplasia Grade 3. Journal of the National Cancer Institute. 2012; 104 (22): 1738–49. DOI: 10.1093/jnci/djs425
  52. Singh P., Chalertpet K., Sukbhattee J., Wongmanee N., Suwannakart P., Yanatatsaneejit P. Association between promoter methylation and gene expression of CGB3 and NOP56 in HPV infected cervical cancer cells. Biomedical Reports. 2022; 16 (1): 1–12. DOI: 10.3892/br.2021.1484
  53. Lourenço de Freitas N., Deberaldini M.G., Gomes D., Pavan A.R., Sousa Â., Dos Santos J.L., Soares C.P. Histone deacetylase inhibitors as therapeutic interventions on cervical cancer induced by human papillomavirus. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2021; 8: 592868. DOI: 10.3389/fcell.2020.592868
  54. Zheng J., & Chen L. Non-coding RNAs-EZH2 regulatory mechanisms in cervical cancer: The current state of knowledge. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2022; 146: 112123. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.112123
  55. Liu J., Dong P., Zhou L., Wang S. The Association between Five Genetic Variants in MicroRNAs (rs2910164, rs11614913, rs3746444, rs11134527, and rs531564) and Cervical Cancer Risk: A Meta-Analysis. Hindawi Bio Med Research International Volume. 2021; 9180874: 13. DOI: 10.1155/2021/9180874
  56. Tornesello M.L., Faraonio R., Buonaguro L., Annunziata C., Starita N., Cerasuolo, A., Pezzuto F., Tornesello A.l., Buonaguro F.M. The role of microRNAs, long non-coding RNAs, and circular RNAs in cervical cancer. Frontiers in oncology. 2020; 10: 150. DOI: 10.3389/fonc.2020.00150
  57. Пестрикова Т.Ю., Исмайлова А.Ф. Целесообразность иммуноцитохимического исследования как маркера пролиферативной активности при цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Гинекология. 2022; 24 (1): 47–50. DOI: 10.26442/20795696.2022.1.201390
  58. [Pestrikova T.Ju., Ismajlova A.F. Expediency of immunocytochemical study as a marker of proliferative activity in cervical intraepithelial neoplasia. Ginekologija. 2022; 24 (1): 47–50. DOI: 10.26442/20795696.2022.1.201390 (in Russian)].
  59. Wright T.C., Stoler M.H., Behrens C.M., Sharma A., Zhang G., Wright T.L. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: end of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecologic Oncology. 2015; 136 (2): 189–97. DOI: 10.1016/j.ygyno.2014.11.076
  60. Морхов К.Ю., Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Нечушкина В.М., Захарова Т.И., Тюлядин С.А. Современные подходы к лечению рака шейки матки. Онкогинекология. 2005; 1: 16–20.
  61. [Morkhov K.YU., Kuznetsov V.V., Lebedev A.I., Nechushkina V.M., Zakharova T.I., Tyulyadin S.A. Modern approaches to the treatment of cervical cancer. Onkoginekologiya. 2005; 1: 16–20 (in Russian)].
  62. Гилядова А.В., Романко Ю.С., Ищенко А.А., Самойлова С.В., Ширяев А.А., Алексеева П.М., Эфендиев К.Т., Решетов И.В. Фотодинамическая терапия предраковых заболеваний и рака шейки матки (обзор литературы). Biomedical Photonics. 2021; 10 (4): 59–67. DOI: 10.24931/2413-9432-2021-10-4-59-67
  63. [Gilyadova A.V., Romanko Yu.S., Ishchenko A.A., Samoilova S.V., Shiryaev A.A., Alekseeva P.M., Efendiev K.T., Reshetov I.V. Photodynamic therapy for precancer diseases and cervical cancer (review of literature). Biomedical Photonics. 2021; 10 (4): 59–67 (in Russian)].