Применение мезенхимных стволовых клеток в комплексном лечении лекарственноустойчивого туберкулеза почки (экспериментальное исследование при морфологическом контроле)

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2023-05-04

Т.И. Виноградова(1), Д.С. Эсмедляева(1), М.Е. Дьякова(1), А.Н. Муравьев(1),
А.Н. Ремезова(1), Б.М. Ариэль(1), Е.О. Богданова(1), М.З. Догонадзе(1),
Н.В. Заболотных(1), Н.Ю. Юдинцева(2), В.О. Полякова(1), П.К. Яблонский(1, 3)
1-ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский
институт фтизиопульмонологии» Минздрава России,
Российская Федерация, 191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2–4;
2-ФГБУН Институт цитологии Российской академии наук,
Российская Федерация, 194064, Санкт-Петербург, Тихорецкий пр., 4;
3-Санкт-Петербургский государственный университет,
Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9

Введение. Применение мезенхимных стволовых клеток (МСК) признано перспективным направлением лечения заболеваний с преобладанием в патогенезе процессов воспаления и склероза, к которым относится и нефротуберкулез (НТ). Цель. Изучение эффективности использования МСК в комплексном лечении экспериментального туберкулеза почек, вызванного штаммом возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью, и оценка влияния клеточной терапии на характер репаративных процессов. Материал и методы. НТ с МЛУ моделировали у кроликов путем инокуляции в корковое вещество паренхимы почки суспензии клинического штамма 5582 Mycobacterium tuberculosis генотипа Beijing (106 микобактерий/0,2 мл). Выделяли 3 группы: 1-я (n=6) – контроль заражения (зараженные, нелеченые); 2-я (n=7) – противотуберкулезная терапия – этамбутол, бедаквилин, перхлозон, линезолид; 3-я основная группа (п=7) – кроликам через 2 мес после начала химиотерапии вводили однократно взвесь 5×107 МСК/2 мл PBS в латеральную вену уха. НТ подтверждали по результатам Диаскинтеста® и компьютерной томографии (КТ), наличию жизнеспособных МСК – конфокальной микроскопией с красителем РКН-26. Проводили гистологическое и морфометрическое исследование почек. Применяли пакет Statistica 7.0 Результаты. Развитие НТ подтверждено положительными результатами пробы Диаскинтест® и данными КТ (через 18 и 30 дней после инфицирования соответственно). Через 3 мес после заражения только в 1-й группе сохранялись очаги специфического воспаления в ткани почек и отмечались выраженные гломерулярные изменения. У кроликов 3-й группы по сравнению со 2-й выявлены низкая ширина мозгового вещества, а также параметры площади интерстициального фиброза и площади коллагена, более высокие значения клеточности клубочков. Заключение. Участие МСК в комплексной терапии НТ приводило к полному регрессу специфического воспаления в тканях почек, ускорению репаративных процессов , способствовало сохранению фильтрационной способности почек и эффективности выведения мочи.
Ключевые слова: 
мезенхимные стволовые клетки, экспериментальный нефротуберкулез, множественная лекарственная устойчивость микобактерий, репаративная реакция
Для цитирования: 
Виноградова Т.И., Эсмедляева Д.С., Дьякова М.Е., Муравьев А.Н., Ремезова А.Н., Ариэль Б.М., Богданова Е.О., Догонадзе М.З., Заболотных Н.В., Юдинцева Н.Ю., Полякова В.О., Яблонский П.К. Применение мезенхимных стволовых клеток в комплексном лечении лекарственноустойчивого туберкулеза почки (экспериментальное исследование при морфологическом контроле). Молекулярная медицина, 2023; (5): 27-35https://doi.org/10.29296/24999490-2023-05-04
Список литературы: 
  1. Figueiredo A.A., Lucon A.M., Srougi M. Urogenital Tuberculosis. Microbiol. Spectr. 2017; 5 (1). DOI: 10.1128/microbiolspec.TNMI7-0015-2016
  2. Muneer A., Macrae B., Krishnamoorthy S., Zumla A. Urogenital tuberculosis – epidemiology, pathogenesis and clinical features. Nat.Rev.Urol. 2019; 16 (10): 573–98. DOI: 10.1038/s41585-019-0228-9
  3. Lee H.Y., Lee J., Lee Y.S., Kim M.Y., Lee H.K., Lee Y.M., Shin J.H., KoYo. Drug-resistance pattern of Mycobacterium tuberculosis strains from patients with pulmonary and extrapulmonary tuberculosis during 2006 to 2013 in a Korean tertiary medical center. Korean J. Intern. Med. 2015; 30 (3): 325–34. DOI: 10.3904/kjim.2015.30.3.325
  4. Gopalaswamy R., Dusthackeer V.N.A., Kannayan S., Subbian S. Extrapulmonary Tuberculosis-An Update on the Diagnosis, Treatment and Drug Resistance. J. of Respiration.2021; 1 (2): 141–64. DOI: 10.3390/jor1020015
  5. Park M., Kon O.M. Use of Xpert MTB/RIF and Xpert Ultra in extrapulmonary tuberculosis. Expert. Rev. Anti InfectTher. 2021; 19 (1): 65–77. DOI: 10.1080/14787210.2020.1810565
  6. Danjuma L., Mok P.L., Higuchi A., Hamat R.A., Teh S.W., Koh A.E., Munusamy M.A., Arulselvan P. , Rajan M., Nambi A., Swamy K. B ., Vijayaraman K., Murugan K. , Natarajaseenivasan K. , Subbiah S.K. Modu-latory and regenerative potential of transplanted bone marrow-derived mesenchymal stem cells on rifampicin-induced kidney toxicity. Regen Ther. 2018; 9: 100–10. DOI: 10.1016/j.reth.2018.09.001
  7. Desai U., Joshi J.M. Extrapulmonary drug-resistant tuberculosis at a drug-resistant tuberculosis center, Mumbai: Our experience – Hope in the midst of despair! Lung India. 2019; 36 (1): 3–7. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_192_18
  8. Merchant S., Bharati A., Merchant N. Tuberculosis of the genitourinary system-Urinary tract tuberculosis: Renal tuberculosis-Part I. Indian J. Radiol Imaging. 2013; 23 (1): 46–63. DOI: 10.4103/0971-3026.113615
  9. Kim E.J., Lee W., Jeong W.Y., Choi H., Jung I.Y., Ahn J.Y., Jeong S. J. , Ku N. S. , ChoiJ. Y., Choi Y.H., Song Y.G., Kim J.M. Chronic kidney disease with genitourinary tuberculosis: old disease but ongoing complication. BMC Nephrol. 2018; 19 (1): 193. DOI: 10.1186/s12882-018-0994-2
  10. Das M., Sundell I.B., Koka P.S. Adult mesenchymal stem cells and their potency in the cell-based therapy. J. Stem. Cells. 2013; 8 (1): 1–16.
  11. Jin H.J., Bae Y.K., Kim M., Kwon S.J., Jeon H.B., Choi S.J., Kim S.W., Yang Y.S., Wonil Oh.W., Chang J.W. Comparative analysis of human mesenchymal stem cells from bone marrow, adipose tissue, and umbilical cord blood as sources of cell therapy. Int. J.Mol. Sci. 2013; 14 (9): 17986–8001. DOI: 10.3390/ijms140917986
  12. Trohatou O., Roubelakis M.G. Mesenchymal Stem/Stromal Cells in Regenerative Medicine: Past, Present, and Future. Cell Reprogram. 2017; 19 (4): 217–24. DOI: 10.1089/cell.2016.0062
  13. Della Bella E., Pagani S., Martini F., De Mattei M. Editorial: The Epigenetics in Osteogenic and Chondrogenic Differentiation of Mesenchymal Stem Cells. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 784791. DOI: 10.3389/fcell.2021.784791
  14. Favaro E., Carpanetto A., Lamorte S., Fusco A., Caorsi C., Deregibus M.C., Bruno S., Amoroso A., Giovarelli M., Porta M., Perin P.C., Tetta C., Camuss G., Zanone M.M. Human mesenchymal stem cell-derived microvesicles modulate T cell response to islet antigen glutamic acid decarboxylase in patients with type 1 diabetes. Diabetologia.2014; 57(8): 1664-73. DOI: 10.1007/s00125-014-3262-4
  15. Chow L., Johnson V/, Impastato R., Coy J., Strumpf A., Dow S. Antibacterial activity of human mesenchymal stem cells mediated directly by constitutively secreted factors and indirectly by activation of innate immune effector cells. Stem Cells Transl Med. 2020; 9 (2): 235–49. DOI: 10.1002/sctm.19-0092
  16. Harman R.M., Yang S., He M.K., Van de Walle GR. Antimicrobial peptides secreted by equine mesenchymal stromal cells inhibit the growth of bacteria commonly found in skin wounds. Stem Cell Res Ther. 2017; 8 (1): 157. DOI: 10.1186/s13287-017-0610-6
  17. Yudintceva N., Mikhailova N., Bobkov D., Yakovleva L., Nikolaev B., Krasavina D., Muraviov A., Vinogradova T., Yablonskiy P., Samusenko I, Rizhov V., Deriglazov V., Marchenko J., Multhoff G., Klapproth A.. P., Li W.B., Nayak B., Sonawane A., Shevtsov M. Evaluation of the Biodistribution of Mesenchymal Stem Cells in a Pre-clinical Renal Tuberculosis Model by Non-linear Magnetic Response Measurements. Front. Phys. 2021; 9: 625622. DOI: 10.3389/fphy.2021.625622
  18. Muraviov A.N., Vinogradova T.I., Remezova A.N., Ariel B.M., Gorelova A.A., Orlova N.V., Yudintceva N.M., Esmedliaeva D.S., Dyakova M.E., Zabolotnyh N.V., Dogonadze M.Z., Garapach I.A., Maslak O.S., Kirillov Yu. A., Timofeev S.E., Kirylova Yu.S.., Yablonskiy P.K. The Use of Mesenchymal Stem Cells in the Complex Treatment of Kidney Tuberculosis (Experimental Study). Biomedicines. 2022; 10 (12): 3062. DOI: 10.3390/biomedicines10123062
  19. Муравьев А.Н., Виноградова Т.И., Догонадзе М.З., Эсмедляева Д.С., Дьякова М.Е., Орлова Н.В., Горелова А.А., Ремезова А. Н., Заболотных Н. В., Юдинцева Н. М., Соколович Е. Г., Яблонский П. К. Способ моделирования туберкулеза почки: Патент 2776130 Рос. Федерация. 2022; 20.
  20. [Murav’ev A.N., Vinogradova T.I., Dogonadze M.Z., Esmedlyaeva D.S., D’yakova M.E., Orlova N.V., Gorelova A.A., Remezova A.N., Zabolotnyh N.V., Yudintceva N.M., Sokolovich E.G., Yablonskiy P.K. Method for Modeling Kidney Tuberculosis. Patent no 2776130 of the Russian Federation. 2022; 20 (in Russian)].
  21. Gudleviciene Z., Kundrotas G., Liudkeviciene R., Rascon J., Jurga M. Quick and effective method of bone marrow mesenchymal stem cell extraction. Open Med (Wars). 2014; 10 (1): 44–9. DOI: 10.1515/med-2015-0008
  22. Miceli V., Bulati M., Iannolo G., Zito G., Gallo A., Conaldi P.G. Therapeutic Properties of Mesenchymal Stromal/Stem Cells: The Need of Cell Priming for Cell-Free Therapies in Regenerative Medicine. Int J. Mol. Sci. 2021; 22 (2): 763. DOI: 10.3390/ijms22020763
  23. Zakrzewski W., Dobrzyński M., Szymonowicz M., Rybak Z. Stem cells: past, present, and future. Stem Cell Res Ther. 2019; 10 (1): 68. DOI: 10.1186/s13287-019-1165-5