Дисбаланс иммунорегуляторных молекулярно-клеточных механизмов как причина привычного невынашивания беременности

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2023-06-01

К.А. Артемьева(1), Т.А. Гусарова(2), И.М. Богданова(1), М.Н. Болтовская(1), Н.В. Низяева(1),
1-Научно-исследовательский институт морфологии человека им. академика А.П. Авцына
ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»,
Российская Федерация, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2;
2-ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.В. Виноградова
Департамента здравоохранения города Москвы»,
Российская Федерация, 117292, Москва, ул. Вавилова, 61

Введение. Привычное невынашивание беременности (ПНБ) – раннее спонтанное прерывание беременности на сроке до 20 нед, которое определяют как два и более выкидыша. Большинство известных причин, связанных с патофизиологией ПНБ, включают эндокринные расстройства, антифосфолипидный синдром, внутриутробную инфекцию, анатомические дефекты матки и др. Однако примерно в 50% случаев причина патогенеза ПНБ остается невыясненной и может быть связана с нарушением иммунных механизмов, таких как материнская толерантность к аллоантигенам плода и контролируемое воспаление, играющих определяющую роль в успешной беременности. Цель обзора. Обобщить современные знания о молекулярно-клеточных иммунных механизмах, обеспечивающих индукцию и поддержание материнско-фетальной толерантности и подчеркнуть ассоциацию между нарушением иммунорегуляции и развитием ПНБ. Методы. Материалами послужили результаты исследований по теме за последние 23 года. Анализировались публикации, входящие в базы данных Pubmed и eLibrary.ru. Результаты. В представленном обзоре приводятся сведения об иммунной регуляции беременности, осуществляемой при взаимодействии молекулярных медиаторов и клеток-эффекторов врожденного и адаптивного иммунитета. Имеющиеся в настоящее время данные указывают на ключевую роль иммунной системы в патофизиологии ПНБ. Успешная беременность требует тонкорегулируемого и жесткоконтролируемого баланса между иммунной активацией и толерантностью к эмбриональным антигенам. Заключение. Основные события происходят в маточно-плацентарной зоне, где клетки трофобласта и материнские лимфоциты вступают в тесный контакт. Поиск биомаркеров при осложнениях беременности находится в центре внимания ученых.
Ключевые слова: 
привычное невынашивание беременности, врожденный и адаптивный иммунитет, цитокины, иммунорегуляция.
Для цитирования: 
Артемьева К.А., Гусарова Т.А., Богданова И.М., Болтовская М.Н., Низяева Н.В. Дисбаланс иммунорегуляторных молекулярно-клеточных механизмов как причина привычного невынашивания беременности. Молекулярная медицина, 2023; (6): 3-12https://doi.org/10.29296/24999490-2023-06-01
Список литературы: 
  1. Devall A.J., Coomarasamy A. Sporadic pregnancy loss and recurrent miscarriage. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2020; 69: 30–9. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2020.09.002.
  2. Salker M., Teklenburg G., Molokhia M., Lavery S., Trew G., Aojanepong T., Mardon H.J., Lokugamage A.U., Rai R., Landles C., Roelen B.A., Quenby S., Kuijk E.W., Kavelaars A., Heijnen C.J., Regan L., Macklon N.S., Brosens J.J. Natural selection of human embryos: impaired decidualization of endometrium disables embryo-maternal interactions and causes recurrent pregnancy loss. PLoS One. 2010; 5 (4): e10287. DOI: 10.1371/journal.pone.0010287.
  3. Ander S.E., Diamond M.S., Coyne C.B. Immune responses at the maternal-fetal interface. Sci Immunol. 2019; 4 (31): eaat6114. DOI: 10.1126/sciimmunol.aat6114
  4. Bagkou Dimakou D., Lissauer D., Tamblyn J., Coomarasamy A., Richter A. Understanding human immunity in idiopathic recurrent pregnancy loss. Eur. J. Obstet Gynecol Reprod Biol. 2022; 270: 17–29. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2021.12.024
  5. Zhang Y.H., Tian M., Tang M.X., Liu Z.Z., Liao A.H. Recent Insight into the Role of the PD-1/PD-L1 Pathway in Feto-Maternal Tolerance and Pregnancy. Am. J. Reprod Immunol. 2015; 74 (3): 201–8. DOI: 10.1111/aji.12365.
  6. Peng B., Zhang L., Xing A.Y., Hu M., Liu S.Y. The expression of human leukocyte antigen G and E on human first trimester placenta and its relationship with recurrent spontaneous abortion. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2008; 39 (6): 976–9. Chinese.
  7. LeMaoult J., Zafaranloo K., Le Danff C., Carosella E.D. HLA-G up-regulates ILT2, ILT3, ILT4, and KIR2DL4 in antigen presenting cells, NK cells, and T cells. FASEB J. 2005; 19 (6): 662–4. DOI: 10.1096/fj.04-1617fje.
  8. Fuzzi B., Rizzo R., Criscuoli L., Noci I., Melchiorri L., Scarselli B., Bencini E., Menicucci A., Baricordi O.R. HLA-G expression in early embryos is a fundamental prerequisite for the obtainment of pregnancy. Eur. J. Immunol. 2002; 32 (2): 311–5. DOI: 10.1002/1521-4141(200202)32:2<311::AID-IMMU311>3.0.CO;2-8.
  9. Agrawal S., Pandey M.K., Mandal S., Mishra L., Agarwal S. Humoral immune response to an allogenic foetus in normal fertile women and recurrent aborters. BMC Pregnancy Childbirth. 2002; 2 (1): 6. DOI: 10.1186/1471-2393-2-6
  10. Ramhorst R., Agriello E., Zittermann S., Pando M., Larriba J., Irigoyen M., Cortelezzi M., Auge L., Lombardi E., Etchepareborda J.J., Contreras Ortiz C., Fainboim L. Is the paternal mononuclear cells’ immunization a successful treatment for recurrent spontaneous abortion? Am. J. Reprod Immunol. 2000; 44 (3): 129–35. DOI: 10.1111/j.8755-8920.2000.440301.x.
  11. Sammaritano L.R. Antiphospholipid syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2020; 34 (1): 101463. DOI: 10.1016/j.berh.2019.101463.
  12. Misasi R., Longo A., Recalchi S., Caissutti D., Riitano G., Manganelli V., Garofalo T., Sorice M., Capozzi A. Molecular Mechanisms of «Antiphospholipid Antibodies» and Their Paradoxical Role in the Pathogenesis of «Seronegative APS». Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (21): 8411. DOI: 10.3390/ijms21218411.
  13. Mulla M.J., Brosens J.J., Chamley L.W., Giles I., Pericleous C., Rahman A., Joyce S.K., Panda B., Paidas M.J., Abrahams V.M. Antiphospholipid antibodies induce a pro-inflammatory response in first trimester trophoblast via the TLR4/MyD88 pathway. Am. J. Reprod Immunol. 2009; 62 (2): 96–111. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2009.00717.x.
  14. do Prado A.D., Piovesan D.M., Staub H.L., Horta B.L. Association of anticardiolipin antibodies with preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol. 2010; 116 (6): 1433–43. DOI: 10.1097/AOG.0b013e3181fe02ec.
  15. Yalavarthi S., Gould T.J., Rao A.N., Mazza L.F., Morris A.E., Núñez-Álvarez C., Hernández-Ramirez D., Bockenstedt P.L., Liaw P.C., Cabral A.R., Knight J.S. Release of neutrophil extracellular traps by neutrophils stimulated with antiphospholipid antibodies: a newly identified mechanism of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (11): 2990–3003. DOI: 10.1002/art.39247.
  16. Erkan D., Salmon J.E. The Role of Complement Inhibition in Thrombotic Angiopathies and Antiphospholipid Syndrome. Turk J. Haematol. 2016; 33 (1): 1–7. DOI: 10.4274/tjh.2015.0197.
  17. Liu T., Guo X., Liao Y., Liu Y., Zhu Y., Chen X. Correlation Between the Presence of Antinuclear Antibodies and Recurrent Pregnancy Loss: A Mini Review. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13: 873286. DOI: 10.3389/fendo.2022.873286.
  18. D’Ippolito S., Ticconi C., Tersigni C., Garofalo S., Martino C., Lanzone A., Scambia G., Di Simone N. The pathogenic role of autoantibodies in recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod Immunol. 2020; 83 (1): e13200. DOI: 10.1111/aji.13200.
  19. van den Boogaard E., Vissenberg R., Land J.A., van Wely M., Ven der Post J.A., Goddijn M., Bisschop P.H. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a systematic review. Hum Reprod Update. 2016; 22 (4): 532–3. DOI: 10.1093/humupd/dmw003. Erratum for: Hum Reprod Update. 2011;17(5):605-19.
  20. Pandey M.K., Rani R., Agrawal S. An update in recurrent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet. 2005; 272 (2): 95–108. DOI: 10.1007/s00404-004-0706-y
  21. Huang N., Chi H., Qiao J. Role of Regulatory T Cells in Regulating Fetal-Maternal Immune Tolerance in Healthy Pregnancies and Reproductive Diseases. Front Immunol. 2020; 11: 1023. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01023
  22. Wang W., Sung N., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. T Helper (Th) Cell Profiles in Pregnancy and Recurrent Pregnancy Losses: Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Tfh Cells. Front Immunol. 2020; 11: 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2020.02025
  23. Ali S., Majid S., Ali M.N., Taing S., Rehman M.U., Arafah A. Cytokine imbalance at materno-embryonic interface as a potential immune mechanism for recurrent pregnancy loss. Int Immunopharmacol. 2021; 90: 107118. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.107118
  24. Svensson-Arvelund J., Mehta R.B., Lindau R., Mirrasekhian E., Rodriguez-Martinez H., Berg G., Lash G.E., Jenmalm M.C., Ernerudh J. The human fetal placenta promotes tolerance against the semiallogeneic fetus by inducing regulatory T cells and homeostatic M2 macrophages. J. Immunol. 2015; 194 (4): 1534–44. DOI: 10.4049/jimmunol.1401536.
  25. Артемьева К.А., Богданова И.М., Степанова И.И., Болтовская М.Н., Степанов А.А., Пономаренко Е.А., Калюжин О.В., Земляков А.Е., Дамбаева С.В. Особенности морфофункционального состояния маточно-плацентарной единицы и эмбриона мыши на ранних сроках экспериментального невынашивания беременности. Клин. эксп. морфология. 2020; 9 (3): 50–60. DOI: 10.31088/CEM2020.9.3.50-60.
  26. [Artemyeva K.A., Bogdanova I.M., Stepanova I.I., Boltovskaya M.N., Stepanov A.A., Ponomarenko E.A., Kalyuzhin O.V., Zemlyakov A.E.,Dambaeva S.V. Morphofunctional features of the uteroplacental unit and mouse embryo in the early stages of experimental miscarriage. Clin. exp. morphology. 2020; 9 (3): 50–60. DOI:10.31088/CEM2020.9.3.50-60 (in Russian)]
  27. Ding J., Yin T., Yan N., Cheng Y., Yang J. FasL on decidual macrophages mediates trophoblast apoptosis: A potential cause of recurrent miscarriage. Int. J. Mol. Med. 2019; 43 (6): 2376–86. DOI: 10.3892/ijmm.2019.4146.
  28. Qian Z.D., Huang L.L., Zhu X.M. An immunohistochemical study of CD83- and CD1a-positive dendritic cells in the decidua of women with recurrent spontaneous abortion. Eur. J. Med. Res. 2015; 20 (1): 2. DOI: 10.1186/s40001-014-0076-2.
  29. Boyson J.E., Nagarkatti N., Nizam L., Exley M.A., Strominger J.L. Gestation stage-dependent mechanisms of invariant natural killer T cell-mediated pregnancy loss. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103 (12): 4580–5. DOI: 10.1073/pnas.0511025103
  30. Negishi Y., Ichikawa T., Takeshita T., Takahashi H. Miscarriage induced by adoptive transfer of dendritic cells and invariant natural killer T cells into mice. Eur. J. Immunol. 2018; 48 (6): 937–49. DOI: 10.1002/eji.201747162.
  31. Huang C., Zeng Y., Tu W. The role of γδ-T cells during human pregnancy. Am. J. Reprod Immunol. 2017; 78 (2): 10.1111/aji.12713. DOI: 10.1111/aji.12713
  32. Fan D.X., Duan J., Li M.Q., Xu B., Li D.J., Jin L.P. The decidual gamma-delta T cells up-regulate the biological functions of trophoblasts via IL-10 secretion in early human pregnancy. Clin Immunol. 2011; 141 (3): 284–92. DOI: 10.1016/j.clim.2011.07.008.
  33. Xu Q.H., Liu H., Wang L.L., Zhu Q., Zhang Y.J., Muyayalo K.P., Liao A.H. Roles of γδT cells in pregnancy and pregnancy-related complications. Am. J. Reprod Immunol. 2021; 86 (5): e13487. DOI: 10.1111/aji.13487.
  34. Li D., Zheng L., Zhao D., Xu Y., Wang Y. The Role of Immune Cells in Recurrent Spontaneous Abortion. Reprod Sci. 2021; 28 (12): 3303–15. DOI: 10.1007/s43032-021-00599-y.
  35. Artis D., Spits H. The biology of innate lymphoid cells. Nature. 2015; 517 (7534): 293–301. DOI:10.1038/nature14189
  36. Chang R.Q., Zhou W.J., Li D.J., Li M.Q. Innate Lymphoid Cells at the Maternal-Fetal Interface in Human Pregnancy. Int. J. Biol. Sci. 2020; 16 (6): 957–69. DOI: 10.7150/ijbs.38264
  37. Miller D., Motomura K., Garcia-Flores V., Romero R., Gomez-Lopez N. Innate Lymphoid Cells in the Maternal and Fetal Compartments. Front Immunol. 2018; 9: 2396. DOI:10.3389/fimmu.2018.02396
  38. Tang L.C., Xu X.H., Jin L.P. Molecular characteristics and possible functions of innate lymphoid cells in the uterus and gut. Cytokine Growth Factor Rev. 2020; 52: 15–24. DOI:10.1016/j.cytogfr.2019.11.003
  39. Robson A., Harris L.K., Innes B.A., Lash G.E., Aljunaidy M.M., Aplin J.D., Baker P.N., Robson S.C., Bulmer J.N. Uterine natural killer cells initiate spiral artery remodeling in human pregnancy. FASEB J. 2012; 26 (12): 4876–85. DOI: 10.1096/fj.12-210310.
  40. Chen X., Liu Y., Cheung W.C., Zhao Y., Huang J., Chung J.P.W., Wang C.C., Li T.C. Increased expression of angiogenic cytokines in CD56+ uterine natural killer cells from women with recurrent miscarriage. Cytokine. 2018; 110: 272–6. DOI: 10.1016/j.cyto.2018.01.013.
  41. Fu Y.Y., Ren C.E., Qiao P.Y., Meng Y.H. Uterine natural killer cells and recurrent spontaneous abortion. Am. J. Reprod Immunol. 2021; 86 (2): e13433. DOI:10.1111/aji.13433
  42. Guerrero B., Hassouneh F., Delgado E., Casado J.G., Tarazona R. Natural killer cells in recurrent miscarriage: An overview. J. Reprod Immunol. 2020; 142: 103209. DOI: 10.1016/j.jri.2020.103209.
  43. Vacca P., Mingari M.C., Moretta L. Natural killer cells in human pregnancy. J. Reprod Immunol. 2013; 97 (1): 14–9. DOI: 10.1016/j.jri.2012.10.008
  44. Yang X., Tian Y., Zheng L., Luu T., Kwak-Kim J. The Update Immune-Regulatory Role of Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines in Recurrent Pregnancy Losses. Int. J. Mol. Sci. 2022; 24 (1): 132. DOI: 10.3390/ijms24010132
  45. Plaçais L., Kolanska K., Kraiem Y.B., Cohen J., Suner L., Bornes M., Sedille L., Rosefort A., D’Argent E.M., Selleret L., Abisror N., Johanet C., Buffet N.C., Darai E., Antoine J.M., Fain O., Kayem G., Mekinian A. Intralipid therapy for unexplained recurrent miscarriage and implantation failure: Case-series and literature review. Eur. J. Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020; 252: 100–4. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2020.06.017.
  46. Saito S., Nakashima A., Shima T., Ito M. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy. Am. J. Reprod Immunol. 2010; 63 (6): 601–10. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2010.00852.x.
  47. Nancy P., Erlebacher A. T cell behavior at the maternal-fetal interface. Int. J. Dev Biol. 2014; 58 (2–4): 189–98. DOI: 10.1387/ijdb.140054ae
  48. Piccinni M.P., Robertson S.A., Saito S. Editorial: Adaptive Immunity in Pregnancy. Front Immunol. 2021; 12: 770242. DOI: 10.3389/fimmu.2021.770242
  49. 48. Makhseed M., Raghupathy R., Azizieh F., Omu A., Al-Shamali E., Ashkanani L. Th1 and Th2 cytokine profiles in recurrent aborters with successful pregnancy and with subsequent abortions. Hum Reprod. 2001; 16 (10): 2219–26. DOI: 10.1093/humrep/16.10.2219
  50. Piccinni M.P., Lombardelli L., Logiodice F., Kullolli O., Romagnani S., Le Bouteiller P. T helper cell mediated-tolerance towards fetal allograft in successful pregnancy. Clin. Mol. Allergy. 2015; 13 (1): 9. DOI: 10.1186/s12948-015-0015-y
  51. Yang H., Qiu L., Chen G., Ye Z., Lü C., Lin Q. Proportional change of CD4+CD25+ regulatory T cells in decidua and peripheral blood in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. Fertil Steril. 2008; 89 (3): 656–61. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2007.03.037
  52. Zenclussen A.C., Gerlof K., Zenclussen M.L., Sollwedel A., Bertoja A.Z., Ritter T., Kotsch K., Leber J., Volk H.D. Abnormal T-cell reactivity against paternal antigens in spontaneous abortion: adoptive transfer of pregnancy-induced CD4+CD25+ T regulatory cells prevents fetal rejection in a murine abortion model. Am. J. Pathol. 2005; 166 (3): 811–22. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)62302-4.
  53. Sasaki Y., Sakai M., Miyazaki S., Higuma S., Shiozaki A., Saito S. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases. Mol. Hum Reprod. 2004; 10 (5): 347–53. DOI:10.1093/molehr/gah044
  54. Yie S.M., Li L.H., Li G.M., Xiao R., Librach C.L. Progesterone enhances HLA-G gene expression in JEG-3 choriocarcinoma cells and human cytotrophoblasts in vitro. Hum Reprod. 2006; 21 (1): 46–51. DOI: 10.1093/humrep/dei305.
  55. Areia A.L., Vale-Pereira S., Vaz-Ambrósio A., Alves V., Rodrigues-Santos P., Rosa M.S., Moura P., Mota-Pinto A. Does progesterone administration in preterm labor influence Treg cells? J. Perinat Med. 2016; 44 (6): 605–11. DOI: 10.1515/jpm-2015-0134.