Влияние дипептидного ретро-аналога тетрапептида холецистокинина (ГБ-115) на поведение макак-резус в условиях изоляции

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2023-06-03

Ал.В. Панченко(1), Ан.В. Панченко(1), Л.Е. Павлова(1), М.Ф. Тимина(1),
Е.В. Черкашина(1), Л.Г. Колик(2), С.Б. Середенин(2)
1-Научно-исследовательский институт медицинской приматологии,
Российская Федерация, 354376, Краснодарский край, Сочи, Адлерский р-н,
с. Веселое, ул. Мира, стр. 177;
2-Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова,
Российская Федерация, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Введение. Разработанный отечественный дипептидный ретро-аналог тетрапептида холецистокинина (ХЦК) (амид N-(6-фенилгексаноил)-глицилтриптофана, соединение ГБ-115) с антагонистическими свойствами по отношению к ХЦК1-рецепторам, обладает анксиолитической активностью, показанной ранее в доклинических и клинических исследованиях. Цель исследования. Оценка анксиолитического действия ГБ-115 в таблетированной лекарственной форме при субхроническом пероральном введении в сравнении с феназепамом у лабораторных приматов. Методы. Эксперимент выполнен на четырех самцах макак-резус (Macaca mulatta) в возрасте 5,7–6,7 лет. После 30-дневного периода адаптации к условиям индивидуального содержания выполняли опыт с ГБ-115 (таблетки по 0,001 г) и далее с феназепамом (таблетки по 0,0005 г). Оба препарата давали по одной (7 сут), а затем по 2 таблетки (7 сут). Поведение оценивали методом наблюдения за объектом с регистрацией по принципу «Да-Нет» элементов этограммы в фоновых периодах, при введении препаратов и при их отмене. Методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови определяли содержание биомаркеров стрессовой реакции: кортизола и дегидроэпиандростерон сульфата (ДГЭА-С). Результаты. ГБ-115 (по 0,001 г) и феназепам (по 0,001 г) уменьшали пребывание животных в верхней части клетки по сравнению с фоновым периодом, что указывает на снижение стрессовой реакции. ГБ-115 (по 0,002 г) уменьшал соотношение кортизол/ДГЭА-С. Феназепам дозо-зависимо снижал уровень кортизола в сыворотке крови, не влияя на содержание ДГЭА-С; при введении феназепама (по 0,001 г) также регистрировали снижение соотношения кортизол/ДГЭА-С. Заключение. Выявлено положительное влияние ГБ-115 при субхроническом введении на ослабление эмоционально-стрессовой реакции и восстановление адаптивного поведения у макак-резус, сопоставимое с действием феназепама, что подтверждает возможность использования блокады ХЦК1-рецепторов как одного из подходов для лечения тревожных расстройств.
Ключевые слова: 
кортизол, дегидроэпиандростерон, стресс, ГБ-115, феназепам, макаки-резус
Для цитирования: 
Панченко Ал.В., Панченко Ан.В., Павлова Л.Е., Тимина М.Ф., Черкашина Е.В., Колик Л.Г., Середенин С.Б. Влияние дипептидного ретро-аналога тетрапептида холецистокинина (ГБ-115) на поведение макак-резус в условиях изоляции. Молекулярная медицина, 2023; (6): 20-26https://doi.org/10.29296/24999490-2023-06-03
Список литературы: 
  1. Rehfeld J.F. Cholecystokinin and panic disorder: Reflections on the history and some unsolved questions. Mol Basel Switz. 2021; 26 (18): 5657. DOI: 10.3390/molecules26185657
  2. Гудашева Т.А., Кирьянова Е.П., Колик Л.Г., Константинопольский М.А., Середенин С.Б. Дизайн и синтез дипептидных аналогов холецистокинина-4 с анксиолитической и анксиогенной активностью. Биоорганическая Химия. 2007; 33 (4): 413–20. DOI: 10.1134/s1068162007040036
  3. [Gudasheva T.A., Kir’ianova E.P., Kolik L.G., Konstantinopol’skii M.A., Seredenin S.B. Design and synthesis of cholecystokinin-4 dipeptide analogues with anxiolytic and anxiogenic activities. Bioorg Khim. 2007; 33 (4): 413–20 (in Russian). DOI: 10.1134/s1068162007040036]
  4. Kolik L., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. P.4.004 Dipeptide anxiolytic GB-115: new receptor targets. Eur Neuropsychopharmacol. 2011; 21: 146–7. DOI: 10.1016/S0924-977X(11)70177-8
  5. Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Об участии холецистокининовой системы в реализации анксиолитических эффектов дипептида ГБ-115. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012; 153 (6): 828–32.
  6. [Kolik L.G., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. Role of the cholecystokinin system in anxiolytic activity of dipeptide GB-115. Bull Exp Biol Med. 2012; 153 (6): 828–32. DOI:10.1007/s10517-012-1842-1]
  7. Колик Л.Г., Жуков В.Н., Середенин С.Б. Характер проявления антиноцицептивных и анксиолитических свойств соединения ГБ-115 в аспекте взаимодействия холецистокининовой и опиоидергической систем. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007; 70 (2): 8–11.
  8. [Kolik L.G., Zhukov V.N., Seredenin S.B. Manifestations of the antinociceptive and anxiolytic properties of the compound GB-115: interactions of cholecystokinin and opioid systems. Eksp Klin Farmakol. 2007; 70 (2): 8–11 (in Russian)]
  9. Колик Л.Г., Константинопольский М.А., Рыбина И.В., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Анксиолитическая активность дипептида ГБ-115 при пероральном введении. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013; 155 (2): 163–6.
  10. [Kolik L.G., Konstantinopolsky M.A., Ryibina I.V., Povarnina P.Y., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. Anxiolytic activity of dipeptide GB-115 after oral administration. Bull Exp Biol Med. 2013; 155 (2): 163–6. DOI: 10.1007/s10517-013-2112-6 (in Russian)]
  11. Литвин А.А., Шевченко Р.В., Колыванов Г.Б., Бочков П.О., Смирнов В.В., Раскин С.Ю., Грибакина О.Г., Жердев В.П., Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Ивашкина Н.Ю. Оценка периода полувыведения коротких пептидных препаратов у человека по результатам фармакокинетического исследования на животных. Химико-фармацевтический журнал. 2019; 53 (8): 16–9. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-8-16-19
  12. [Litvin A.A., Shevchenko R.V., Kolyvanov G.B., Bochkov P.O., Smirnov V.V., Raskin S.Yu., Grybakina O.G., Zherdev V.P., Kolik L.G., Gudasheva T.A., Ivashkina N. Yu. Interspecies extrapolation of the half-life of short peptide drugs: From animal to human pharmacokinetics. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 2019; 53 (8): 16–9. DOI:10.30906/0023-1134-2019-53-8-16-19 (in Russian)]
  13. Camus S.M.J, Blois-Heulin C., Li Q., Hausberger M., Bezard E. Behavioural profiles in captive-bred cynomolgus macaques: Towards monkey models of mental disorders? PLoS ONE. 2013; 8 (4): e62141. DOI: 10.1371/journal.pone.0062141
  14. Незнамов Г.Г., Дорофеева О.А., Метлина М.В., Сюняков Т.С., Минаев С.В., Ивашкина Н.Ю., Мартьянов В.А., Середенин С.Б. Результаты клинического исследования нового анксиолитика, блокатора центральных холецистокининовых рецепторов. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2019; 119 (8): 53–60. DOI: 10.17116/jnevro201911908153
  15. [Neznamov G.G., Dorofeeva O.A., Metlina M.V., Syunyakov T.S., Minaev S.V., Ivashkina N.Yu., Martyanov V.A., Seredenin S.B. Results of a clinical study of a new anxiolytic, a blocker of central cholecystokinin receptors. Zhurnal Nevrol Psikhiatrii Im SS Korsakova. 2019; 119 (8): 53–60. DOI: 10.17116/jnevro201911908153 (in Russian)]
  16. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам: 25 лет в медицинской практике. М.: Наука, 2007; 382.
  17. [Seredenin S.B., Voronina T.A., Neznamov G.G., Zherdev V.P. Phenazepam: 25 years in medical practice. M.: Nauka, 2007; 382 (in Russian)]
  18. Harro J., Põld M., Vasar E. Anxiogenic-like action of caerulein, a CCK-8 receptor agonist, in the mouse: influence of acute and subchronic diazepam treatment. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 1990; 341: 62–7. DOI:10.1007/BF00195059
  19. 12. Maestripieri D., Schino G., Aureli F., Troisi A. A modest proposal: displacement activities as an indicator of emotions in primates. Anim Behav. 1992; 44 (5): 967–79. DOI: 10.1016/S0003-3472(05)80592-5
  20. Baker K.C. Cage position and response to humans in singly-housed rhesus macaques (Macaca mulatta). J Am Assoc Lab Anim Sci. 2020; 59 (5): 503–7. DOI: 10.30802/AALAS-JAALAS-19-000115
  21. Lutz C.K., Coleman K., Worlein J., Novak M.A. Hair loss and hair-pulling in rhesus macaques (Macaca mulatta). J. Am. Assoc Lab Anim Sci JAALAS. 2013; 52 (4): 454–7.
  22. Lutz C., Well A., Novak M. Stereotypic and self-injurious behavior in rhesus macaques: A survey and retrospective analysis of environment and early experience. Am. J. Primatol. 2003; 60 (1): 1–15. DOI: 10.1002/ajp.10075
  23. Goncharova N.D. The HPA axis under stress and aging: Individual vulnerability is associated with behavioral patterns and exposure time. BioEssays. 2020; 42 (9): 2000007. DOI:10.1002/bies.202000007
  24. Griebel G., Perrault G., Sanger D.J. CCK receptor antagonists in animal models of anxiety: Comparison between exploration tests, conflict procedures and a model based on defensive behaviours. Behav Pharmacol. 1997; 8 (6): 549–60. DOI: 10.1097/00008877-199711000-00013
  25. Kоhler C., Chan-Palay V. Cholecystokinin-octapeptide (CCK-8) receptors in the hippocampal region: a comparative in vitro autoradiographic study in the rat, monkey and the postmortem human brain. Neurosci Lett. 1988; 90 (1–2): 51–6. DOI: 10.1016/0304-3940(88)90785-9
  26. Leranth C., Frotscher M., Rakic P. CCK-immunoreactive terminals form different types of synapses in the rat and monkey hippocampus. Histochemistry. 1988; 88 (3–6): 343–52. DOI: 10.1007/BF00570293
  27. Staljanssens D., Azari E.K., Christiaens O., Beaufays J., Lins L., Van Camp J., Smagghe G. The CCK(-like) receptor in the animal kingdom: Functions, evolution and structures. Peptides. 2011; 32 (3): 607–19. DOI: 10.1016/j.peptides.2010.11.025