Модификация микроокружения гиалуронидазы: инновационные подходы к разработке биокаталитических медицинских препаратов

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2024-02-01

А.В. Максименко
ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. академика Е.И. Чазова» Минздрава России,
Российская Федерация, 121552, Москва, ул. академика Е.И. Чазова, 15А

Проведено теоретическое рассмотрение расчетных данных исследований взаимодействия 3D-модели гиалуронидазы с короткоцепочечными гликозаминогликановыми лигандами. Отмеченные эффекты продемонстрировали разнообразие и значимость воздействия лигандов на структуру фермента. Целью обзора стало выделение взаимодействий, лимитирующих функционирование биокатализатора (влияние на его стабильность, ферментативную активность) с обоснованием на основе вычислительных результатов рекомендаций для экспериментального модифицирования гиалуронидазы для ее превращения в медицинское производное фермента. Методы. Был последовательно выполнен анализ основных отечественных и зарубежных источников (более 30 статей) по базам данных PubMed, Web of Science, MedLine, Elibrary за последние 15 лет. С молекулярной поверхностью гиалуронидазы по центрам cn6, cn3, cn1 связывались тримеры хондроитина с повышением ее стабильности. Присоединение по центрам cs2, cs4, cs7, cs8 или cs1, cs2, cs4, cs7 и cs8 тримеров хондроитинсульфата способствовало снижению ингибирования фермента тетрамером гепарина с предотвращением вызываемых им необратимых деформаций ферментной глобулы. Обнаружено наличие на поверхности молекулы фермента восьми мест присоединения лигандов, свободная энергия связывания которых минимум в 2 раза превышает энергию лигандов в свободном состоянии. Теоретически обнаруженные «точки чувствительности» на глобуле гиалуронидазы указывает на возможность регуляции ее функционирования нековалентным или ковалентным присоединением к нему гликозаминогликановых лигандов, инициирующим формирование эффективного вида поверхностного электростатического потенциала биокатализатора.
Ключевые слова: 
бычья тестикулярная гиалуронидаза, пространственная структура белка, гликозаминогликановые лиганды, хондроитин, хондроитинсульфат, гепарин, молекулярный докинг, молекулярная динамика, стабилизация структуры фермента, регуляция ферментативной активности, гиалуронидаза человека
Для цитирования: 
Максименко А.В. Модификация микроокружения гиалуронидазы: инновационные подходы к разработке биокаталитических медицинских препаратов. Молекулярная медицина, 2024; (2): 3-8https://doi.org/10.29296/24999490-2024-02-01
Список литературы: 
  1. Максименко А.В., Сахарова Ю.С., Бибилашвили Р.Ш. Влияние гликозаминогликановых производных на функционирование гиалуронидазы. Экспериментальное исследование воздействия на нативный и модифицированный фермент. Кардиологический вестник. 2021; XVI (3): 15–22. https://doi.org/10.17116/Cardiobulletin20211603115. [Maksimenko A.V., Sakharova Yu.S., Beabealashvili R.S. Influence of glycosaminoglycan derivative on hyaluronidase function. Experimental study of effect on native and modified enzyme. Russian Cardiology Bulletin. 2021; XVI (3): 15–22 (in Russian)].
  2. Турашев А.Д., Тищенко Е.Г., Максименко А.В. Гликирование нативной и модифицированной хондроитинсульфатом гиалуронидазы моносахаридами. Молекулярная медицина. 2009; 3: 51–6. [Turashev A.D., Tischenko E.G., Maksimenko A.V. Glycation of native and modified by chondroitin sulfate hyaluronidase with monosaccharides. Molekulyarnaya meditsina. 2009; 3: 51–6 (in Russian)].
  3. Турашев А.Д., Тищенко Е.Г., Максименко А.В. Неферментативное гликозилирование нативной и модифицированной хондроитинсульфатом гиалуронидазы дисахаридами. Молекулярная медицина. 2009; 6: 50–5. [Turashev A.D., Tischenko E.G., Maksimenko A.V. Nonenzymatic glycosylation of native and modified by chondroitin sulfate hyaluronidase with disaccharides. Molekulyarnaya meditsina. 2009; 6: 50–5 (in Russian)].
  4. Di Cera E. Mechanisms of ligand binding. Biophysics Review. 2020; 1 (1): 011303. https://doi.org/10.1063/5.0020997
  5. Максименко А.В. Расчетный инструментарий, методы выполнения и развития молекулярного докинга ферментов медицинского назначения. Молекулярная медицина. 2020; 18 (2): 17–22. https://doi.org/1029296/24999490-2020-02-03 [Maksimenko A.V. Computational tools and methods for the implementation and elaboration of molecular docking for enzymes of the medical destination. Molekulyarnaya meditsina. 2020; 18 (2): 17–22 (in Russian)].
  6. Максименко А.В., Бибилашвили Р.Ш. Димеры и тримеры хондроитина в молекулярном докинге с бычьей тестикулярной гиалуронидазой. Биоорганическая химия. 2020; 46 (2): 151–7. https://doi.org/1031857/S0132342320020153 [Maksimenko A.V., Beabealashvili R.S. Dimers and trimers of chondroitin in molecular docking of bovine testicular hyaluronidase.
  7. Bioorganicheskaya himiya. 2020; 46 (2): 151–7 (in Russian).]
  8. Максименко А.В., Бибилашвили Р.Ш. Влияние гиалуронидазного микроокружения на соотношение структура-функция фермента и вычислительное исследование in silico молекулярного докинга гиалуронидазы с короткими фрагментами хондроитинсульфата и гепарина. Известия Академии наук. Серия химическая. 2018; 64 (4): 636–46. https://doi.org/10.1007/s11172-018-2117-4 [Maksimenko A.V., Beabeabilashvili R.Sh. The influence of hyaluronidase microenvironment on structure-enzyme function ratio and computational study in silico the molecular docking of hyaluronidase with short length fragments of chondroitin sulfate and heparin. Russian Chemical Bulletin. International Edition. 2018; 67 (4): 636–46 (in Russian)].
  9. Максименко А.В., Бибилашвили Р.Ш. Конформационные переходы на 3D-модели бычьей тестикулярной гиалуронидазы при молекулярном докинге с гликозаминогликановыми лигандами. Биоорганическая химия. 2018; 44 (2): 147–57. https://doi.org/10.1134/S1068162018020048 [Maksimenko A.V., Beabealashvili R.S. Conformational alterations of bovine testicular hyaluronidase 3D-model during molecular docking with glycosaminoglycan ligands. Bioorganicheskaya himiya. 2018; 44 (2): 147–57 (in Russian)].
  10. Maksimenko A.V. Theoretical research of interactions between glycosidases and glycosaminoglycan ligands with molecular docking and molecular dynamics methods. Cardiology and cardiovascular research. 2021; 16 (4): 220–30. https://doi.org/10.11648/j.ccr20200404.19
  11. Максименко А.В., Щечилина Ю.В., Тищенко Е.Г. Гликозаминогликановое микроокружение гиалуронидазы в регуляции ее эндогликозидазной активности. Биохимия. 2003; 68 (8): 1055–62. [Maksimenko A.V., Schechilina Y.V., Tischenko E.G. The glycosaminoglycan microenvironment of hyaluronidase for regulation of its endoglycosidase activity. Biochemistry (Moscow). 2003; 68 (8): 1055–62 (in Russian)].
  12. Maksimenko A.V., Sakharova Y.S., Beabealashvili R.S. Experimental and computational study of hyaluronidase interactions with glycosaminoglycans and their ligands. Current Molecular Medicine. 2022; 22 (8): 675–90. https://doi.org/10.2174/1566524021666211014161716
  13. Максименко А.В. Кардиологические биофармацевтики в концепции направленного транспорта лекарств: практические результаты и исследовательские перспективы. Acta Naturae. 2012; 4 (3): 76–86. https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3491893 [Maksimenko A.V. Cardiological biopharmaceuticals in the conception of drug targeting delivery: practical results and research perspectives. Acta Naturae. 2012; 4 (3): 76–86 (in Russian)].
  14. Lokeshwar V.B., Mirza S., Jordan A. Targeting hyaluronic acid family for cancer chemoprevention and therapy. Advanced Cancer Research. 2014; 123: 35–65 https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800092-2.00002-2
  15. Washington P.M., Lee C., Dwyer M.K.R., Konofagou E.E., Kernie S.G., Morrison III, B. Hyaluronidase reduced edema after experimental traumatic brain injury. J. of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2020; 40 (10): 2026–37. https://doi.org/10.1177/0271678X19882780
  16. Kiyokawa J., Kawamura Y., Ghouse S.M., Acar S., Barcin E., Martinez-Quintanilla J., Martuza R.L., Alemany R., Rabkin S.D., Shah K., Wakimoto H. Modification of extracellular matrix enhances adenovirus immunotherapy in glioblastoma. Clinical Cancer Research. 2021; 27 (3): 889–902. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-2400
  17. Feng C., Xiong Z., Wang C., Xiao W., Xiao H., Xie K., Chen K., Liang H., Zhang X., Yang H. Folic acid-modified exosome-PH20 enhances the efficiency of therapy via modulation of the tumor microenvironment and directly inhibits tumor cell metastasis. Bioactive Materials. 2021; 6: 963–74. https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2020.09.014
  18. Hingorani S.R., Harris W.P., Beck J.T., Berdov B., Wagner S.A., Pshevlotsky E.M., Njulandin SA, Gladkov O.A., Holkombe R.F., Korn R., Raghunand N., Dychter S., Jiang P., Shepard H.M., Devoe C.E. Phase Ib study of PEGylated recombinant human hyaluronidase and gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Clinical Cancer Research. 2016; 22 (12): 2848–54. https://10/1158/1078-0432.CCR-15-2010
  19. Maneval D.C., Caster C.L., Derunes C., Locke K.W., Muhsin M., Sauter S., Sekulovich R.E., Thompson C.B., LaDarre M.J. Pegvorhyaluronidase alfa: a PEGylated recombinant human hyaluronidase PH20 for the treatment of cancer that accumulate hyaluronan. In: Polymer-Protein Conjugates. Eds. Pasut G., Zalipsky S. Elsevier. 2020; 175–204. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-64081-9/000009-7