Индукция гипергликемии и сопутствующих биохимических и генотоксических изменений у мышей разных линий тилоксаполом

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2024-03-07

К.С. Качалов, А.С. Соломина, А.В. Родина, А.В. Кулакова, А.К. Жанатаев, А.Д. Дурнев
ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»,
Российская Федерация, 125315, Москва, Балтийская улица, 8

Введение. Индукторы гипергликемии, «классические» диабетогены –стрептозотоцин и аллоксан имеют сильно выраженный эффект и поэтому ограничено пригодны для моделирования умеренной гипергликемии в эксперименте. В качестве альтернативного агента для моделирования умеренного повышения концентрации глюкозы в крови экспериментальных животных на основании литературных был выбран тилоксапол (Triton WR1339). Цель исследования. Целью работы являлось исследование возможности тилоксапола индуцировать гипергликемию и сопутствующие биохимические и генотоксические изменения у мышей распространенных линий C57BL/6, CBA/lac и ICR. Методы. Гипергликемию моделировали однократным или многократным введением тилоксапола в дозе 400 мг/кг внутрибрюшинно. Через 24 ч после последней инъекции тилоксапола в пробах крови мышей определяли уровень глюкозы и липидов, в органах оценивали повреждения ДНК методом ДНК-комет, в клетках костного мозга проводили учет хромосомных аберраций. Результаты. Было установлено, что тилоксапол в дозе 400 мг/кг при разных режимах введения мышам разных линий сходно вызывает умеренную гипергликемию и значимое повышение триглицеридов, общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, а также увеличение поврежденности ДНК, которое рассматривается как триггер многих осложнений при диабете. Заключение. Данные, полученные на мышах, согласуются с литературными сведениями о гипергликемической активности тилоксапола, установленной ранее у крыс, и демонстрируют характерные биохимические и генотоксические эффекты у мышей разных линий, с меньшей выраженностью у животных линии ICR. В целом полученные данные указывает на возможность использования тилоксапола для моделирования экспериментального диабета у мышей.
Ключевые слова: 
мыши, тилоксапол, гипергликемия, диабет, повреждения ДНК, хромосомные аберрации
Для цитирования: 
Качалов К.С., Соломина А.С., Родина А.В., Кулакова А.В., Жанатаев А.К., Дурнев А.Д. Индукция гипергликемии и сопутствующих биохимических и генотоксических изменений у мышей разных линий тилоксаполом. Молекулярная медицина, 2024; (3): 45-52https://doi.org/10.29296/24999490-2024-03-07
Список литературы: 
  1. International Diabetes Federation. International Diabetes Federation’s diabetes epidemiology guide [Электронный ресурс]. 2021. URL: https://diabetesatlas.org (дата обращения 23.11.2023).
  2. Еремина Н.В., Жанатаев А.К., Лисицын А.А., Дурнев А.Д. Генотоксические маркеры у больных сахарным диабетом (обзор литературы). Экологическая генетика. 2021; 19 (2): 143–68. DOI: 10.17816/ecogen65073. [Eremina N.V., Zhanataev A.K., Lisicyn A.A., Durnev A.D. Genotoxic markers in patients with diabetes mellitus (Literature review). Ecological genetics. 2021; 19 (2): 143–68 (in Russian). DOI: 10.17816/ecogen65073]
  3. Озерова И.В., Тарабан К.В., Ягубова С.С., Островская Р.У. Современное состояние проблемы моделирования сахарного диабета. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2017; 80 (12): 35–43. DOI: 10.30906/0869-2092-2017-80-12-35-43. [Ozerova I.V., Taraban K.V., Jagubova S.S., Ostrovskaja R.U. Current state-of-the-art in diabetes modeling. Jeksperimental’naja i klinicheskaja farmakologija. 2017; 80 (12): 35–43 (in Russian). DOI: 10.30906/0869-2092-2017-80-12-35-43]
  4. Sasase T, Pezzolesi M.G., Yokoi N, Yamada T, Matsumoto K. Animal models of diabetes and metabolic disease. J. Diabetes Res. 2013; 2013: 281928. DOI: 10.1155/2013/281928
  5. Bolzán A.D., Bianch M.S. Genotoxicity of Streptozotocin. Mutation Research/Reviews in Mutation Research. 2002; 512 (2–3): 121–34. DOI: 10.1016/s1383-5742(02)00044-3
  6. Anandhi R, Annadurai T, Anitha T.S., Muralidharan A.R., Najmunnisha K., Nachiappan V., Thomas P.A, Geraldine P. Antihypercholesterolemic and antioxidative effects of an extract of the oyster mushroom, Pleurotus ostreatus, and its major constituent, chrysin, in Triton WR-1339-induced hypercholesterolemic rats. J Physiol Biochem. 2013; 69 (2): 313–23. DOI: 10.1007/s13105-012-0215-6
  7. De Sousa J.A., Pereira P., da Costa Allgayer M., Marroni N.P., Ferraz A.D.B.F., Picada J.N. Evaluation of DNA damage in Wistar rat tissues with hyperlipidemia induced by tyloxapol. Exp Mol Pathol. 2017; 103 (1): 51–5. DOI: 10.1016/j.yexmp.2017.06.009
  8. Brito-Casillas Y., Melián C., Wägner A.M. Study of the pathogenesis and treatment of diabetes mellitus through animal models. Endocrinol Nutr. 2016; 63 (7): 345–53. DOI: 10.1016/j.endonu.2016.03.011
  9. Решение Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. №81 Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического Союза в сфере обращения лекарственных средств. [The Decision of the Council of the Eurasian Economic Commission dated November 3, 2016 №81 «Ob utverzhdenii pravil nadlezhashchei laboratornoi praktiki Evraziiskogo ekonomicheskogo soyuza v sfere obrashcheniya lekarstvennykh sredstv» (in Russian).] Доступно по: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01211928/cncd_21112016_81.
  10. ГОСТ 33215–2014 Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур. Переиздание). Межгосударственный стандарт Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. М.: Стандартинформ, 2019; 20. [GOST 33215–2014 Guidelines for the maintenance and care of laboratory animals. Rules for equipment of premises and organization of procedures. Reissue). Interstate standard Guide for the maintenance and care of laboratory animals. M. Standardinform, 2019; 20 (in Russian)].
  11. ГОСТ 33216–2014 Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами. Переиздание). Межгосударственный стандарт Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. М.: Стандартинформ, 2019; 16. [GOST 33216–2014 Guidelines for the maintenance and care of laboratory animals. Rules for keeping and caring for laboratory rodents and rabbits. Reissue). Interstate standard Guide for the maintenance and care of laboratory animals. M.: Standardinform, 2019; 16 (in Russian)].
  12. Жанатаев А.К., Никитина В.А., Воронина Е.С., Дурнев А.Д. Методические аспекты оценки ДНК-повреждений методом ДНК-комет. Приклад. токсикол. 2011; 2 (4): 28–37. [Zhanataev A.K., Nikitina V.A., Voronina E.S., Durnev A.D. Methodological aspects of DNA damage assessment using comet assay. Priklad. Toksikol. 2011; 2 (4): 28–37 (in Russian)]
  13. Дурнев А.Д., Меркулов В.А., Жанатаев А.К., Никитина В.А., Воронина Е.С., Середенин С.Б. Методические рекомендации по оценке ДНК-повреждений методом щелочного гель-электрофореза отдельных клеток в фармакологических исследованиях. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздравсоцразвития России. М: Гриф и К, 2012. [Durnev A.D., Merkulov V.A., Zhanataev A.K., Nikitina V.A., Voronina E.S., Seredenin S.B. Metodicheskie rekomendatsii po otsenke DNK-povrezhdenii metodom shchelochnogo gel’-elektroforeza otdel’nykh kletok v farmakologicheskikh issledovaniyakh. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. Nauchnyi tsentr ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya Minzdravsotsrazvitiya Rossii. M: Grif i K, 2012 (in Russian)]
  14. Preston R.J., Dean B.J., Galloway S., Holden H., Mc Fee A.F., Shelby M. Mammalian in vivo cytogenetic assays. Analysis of chromosome aberrations in bone marrow cells. Mutat Res. 1987; 189: 157–65.
  15. Savage J.R. Classification and relationships of induced chromosomal structural changes. J Med Genet. 1976; 13 (2): 103–22.
  16. Дурнев А.Д., Жанатаев А.К., Еремина Н.В. Генетическая токсикология. М.: ООО «Типография «Миттель Пресс», 2022, 286. [Durnev A.D., Zhanataev A.K., Eremina N.V. Genetic toxicology. M.: Mittel Press Printing House, 2022; 286 (in Russian)].
  17. Tonini C.L., Campagnaro B.P., Louro L.P., Pereira T.M., Vasquez E.C., Meyrelles S.S. Effects of aging and hypercholesterolemia on oxidative stress and DNA damage in bone marrow mononuclear cells in apolipoprotein E-deficient mice. Int J Mol Sci, Int. 2013; 14 (2): 3325–42. DOI: 10.3390/ijms14023325
  18. Jung B.C., Kim H.K., Kim S.H., Kim Y.S. Triglyceride induces DNA damage leading to monocyte death by activating caspase-2 and caspase-8. BMB reports. 2023; 56 (3): 166–71. DOI: 10.5483/bmbrep.2022-0201
  19. Al-Goblan A.S., Al-Alfi M.A., Khan M.Z. Mechanism linking diabetes mellitus and obesity. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 2014; 7: 587–91 DOI: 10.2147/DMSO.S67400
  20. Dedov I., Tkachuk V., Gusev N., Shirinsky V., Vorotnikov A. Kochegura T., Mayorov A., Shestakova M. Type 2 diabetes and metabolic syndrome: Identification of the molecular mechanisms, key signaling pathways and transcription factors aimed to reveal new therapeutical targets. Diabetes mellitus. 2018; 21: 364–75. DOI: 10.14341/DM9730.
  21. Kato T., Shimano H; Yamamoto T; Ishikawa M., Kumadaki S., Matsuzaka T., Nakagawa Y., Yahagi N., Nakakuki M., Hasty A.H., Takeuchi Y., Kobayashi K., Takahashi A., Yatoh S., Suzuki H., Sone H., Yamada N. Palmitate impairs and eicosapentaenoate restores insulin secretion through regulation of SREBP1c in pancreatic islets. Diabetes. 2008; 57 (9): 2382–92. DOI: 10.2337/db06-1806
  22. Baena M., Sangüesa G., Dávalos A., Latasa M.J., Sala-Vila A., Sánchez R.M., Roglans N., Laguna J.C., Alegret M. Fructose, but not glucose, impairs insulin signaling in the three major insulin-sensitive tissues. Sci Rep. 2016; 6: 26149. DOI: 10.1038/srep26149
  23. Perry R.J., Camporez J.G., Kursawe R., Titchenell P.M., Zhang D., Perry C.J., Jurczak M.J., Abudukadier A., Han M.S., Zhang X., Ruan H., Yang X., Caprio S., Kaech S.M., Sul H.S., Birnbaum M.J., Davis R.J., Cline G.W., Petersen K.F., Shulman1 G.I. Hepatic acetyl CoA links adipose tissue inflammation to hepatic insulin resistance and type 2 diabetes. Cell. 2015; 160 (4): 745–58. DOI: 10.1016/j.cell.2015.01.012
  24. Иванов С.В., Островская Р.У. Сочетание высокоуглеводной диеты и стрептозотоцина для моделирования сахарного диабета 2 типа у крыс Вистар. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2023; 2: 54–9. DOI: 10.37489/2587-7836-2023-2-54-59. [Ivanov S.V., Ostrovskaya R.U. Combination of a high-carbohydrate diet and streptozotocin for modeling type 2 diabetes in Wistar rats. Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2023; 2: 54–9 (in Russian). DOI: 10.37489/2587-7836-2023-2-54-59]
  25. Tan G.D., Olivecrona G., Vidal H., Frayn K.N., Karpe F. Insulin sensitisation affects lipoprotein lipase transport in type 2 diabetes: role of adipose tissue and skeletal muscle in response to rosiglitazone. Diabetologia. 2006; 49: 2412–8. DOI: 10.1007/s00125-006-0370-9
  26. Huang Y., Li X., Wang M., Ning H., Li Y., Sun C. Lipoprotein lipase links vitamin D, insulin resistance, and type 2 diabetes: a cross-sectional epidemiological study. Cardiovasc Diabetol. 2013; 12 (1): 1–8. DOI: 10.1186/1475-2840-12-17
  27. Xie C., Wang Z.C., Liu X.F., Yang M.S. The common biological basis for common complex diseases: evidence from lipoprotein lipase gene. Eur. J. Hum Genet. 2010; 18 (1): 3–7. DOI: 10.1038/ejhg.2009.134