Роль гена AKT1 при развитии сахарного диабета типа 2 и его осложнений

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2024-03-09

О.В. Кочетова(1, 2), З.А. Шангареева(2), Д.Ш. Авзалетдинова(2), Т.В. Викторова(2), Г.Ф. Корытина(1, 2)
1-Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Федерального государственного бюджетного научного учреждения Уфимского федерального
исследовательского центра Российской академии наук,
Российская Федерация, 450054, Уфа, Проспект Октября, 71;
2-Башкирский государственный медицинский университет,
Российская Федерация, 450008, Уфа, Ленина, 3

Введение. Сахарный диабет типа 2 (СД2) является прогрессирующим заболеванием, охватывающим все большее число людей. АКТ1 протеинкиназа – участник PI3K/AKT/mTOR сигнального пути. Цель исследования явился анаид ассоциации полиморфных вариантов rs3803300 и rs2494732 гена AKT1 с риском развития СД2 и его осложнениями. Методы. Методом ПЦР-ПДРФ анализа проведено изучение полиморфных вариантов двух полиморфных локусов гена АКТ1. В работе были использованы образцы ДНК 533 пациентов с СД2 и 397 индивидуумов контрольной группы. Результаты. Была выявлена ассоциация локуса rs3803300 гена АКТ1 с риском развития СД2, аллель эффекта Т (р=0,02) и генотипы риска СТ-СС локуса rs2494732 гена AKT1 (р=0,042). Показано, что носители генотипов СТ-СС локуса rs2494732 гена AKT1 имели повышенную массу (р=0,026). Выявлена ассоциация локуса rs3803300 гена AKT1 с риском развития диабетической ретинопатии (р=0,021), полинейропатии (р=0,0084), ИБС (р=0,032) и диабетической энцефалопатии (р=0,0064). Локус rs2494732 гена AKT1 ассоциирован с развитием диабетической нефропатии (р=0,024). Заключение. Полученные данные указывают на перспективность анализа генов PI3K/AKT/mTOR сигнального пути для поиска персонифицированных предикторов СД2 и его осложнений.
Ключевые слова: 
сахарный диабет типа 2, АКТ1, PI3K/AKT/mTOR сигнальный путь
Для цитирования: 
Кочетова О.В., Шангареева З.А., Авзалетдинова Д.Ш., Викторова Т.В., Корытина Г.Ф. Роль гена AKT1 при развитии сахарного диабета типа 2 и его осложнений. Молекулярная медицина, 2024; (3): 57-64https://doi.org/10.29296/24999490-2024-03-09
Список литературы: 
  1. King D., Yeomanson D., Bryant H.E. PI3King the lock: targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway as a novel therapeutic strategy in neuroblastoma. J. Pediatr Hematol Oncol. 2015; 37 (4): 245–51. DOI: 10.1097/MPH.0000000000000329
  2. Eshaghi F.S., Ghazizadeh H., Kazami-Nooreini S., Timar A., Esmaeily H., Mehramiz M., Avan A., Ghayour-Mobarhan M. Association of a genetic variant in AKT1 gene with features of the metabolic syndrome. Genes Dis. 2019; 6 (3): 290–5. DOI: 10.1016/j.gendis.2019.03.002
  3. Zhang M., Yang J., Zhao X., Zhao Y., Zhu S. Network pharmacology and molecular docking study on the active ingredients of qidengmingmu capsule for the treatment of diabetic retinopathy. Sci Rep. 2021; 11 (1): 7382. DOI: 10.1038/s41598-021-86914-8
  4. Busaidy N.L., Farooki A., Dowlati A., Perentesis J.P., Dancey J.E., Doyle L.A., Brell J.M., Siu L.L. Management of metabolic effects associated with anticancer agents targeting the PI3K-Akt-mTOR pathway. J. Clin. Oncol. 2012; 30 (23): 2919–28. DOI: 10.1200/JCO.2011.39.7356
  5. Piao Y., Li Y., Xu Q., Liu J.W., Xing C.Z., Xie X.D., Yuan Y. Association of MTOR and AKT Gene Polymorphisms with Susceptibility and Survival of Gastric Cancer. PLoS One. 2015; 10 (8): e0136447. DOI: 10.1371/journal.pone.0136447
  6. Zhang X., Chen X., Zhai Y., Cui Y., Cao P., Zhang H., Wu Z., Li P., Yu L., Xia X., He F., Zhou G. Combined effects of genetic variants of the PTEN, AKT1, MDM2 and p53 genes on the risk of nasopharyngeal carcinoma. PLoS One. 2014; 14; 9 (3): e92135. DOI: 10.1371/journal.pone.0092135
  7. Saravani M., Shahraki-Ghadimi H., Maruei-Milan R., Mehrabani M., Mirzamohammadi S., Nematollahi M.H. Effects of the mTOR and AKT genes polymorphisms on systemic lupus erythematosus risk. Mol Biol Rep. 2020; 47 (5): 3551–6. DOI: 10.1007/s11033-020-05446-y
  8. Kochetova O.V., Avzaletdinova D.S., Korytina G.F., Morugova T.V., Mustafina O.E. The association between eating behavior and polymorphisms in GRIN2B, GRIK3, GRIA1 and GRIN1 genes in people with type 2 diabetes mellitus. Mol Biol Rep. 2020; 47 (3): 2035–46. DOI: 10.1007/s11033-020-05304-x
  9. Boyle A.P., Hong E.L., Hariharan M, Cheng Y, Schaub MA, Kasowski M, Karczewski KJ, Park J, Hitz BC, Weng S, Cherry JM, Snyder M. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB. Genome Res. 2012; 22 (9): 1790–7. DOI: 10.1101/gr.137323.112
  10. Carithers L.J., Ardlie K., Barcus M., Branton P.A., Britton A., Buia S.A., Compton C.C., DeLuca D.S., Peter-Demchok J., Gelfand E.T., Guan P., Korzeniewski G.E., Lockhart N.C., Rabiner C.A., Rao A.K., Robinson K.L., Roche N.V., Sawyer S.J., Segrè A.V., Shive C.E., Smith A.M., Sobin L.H., Undale A.H., Valentino K.M., Vaught J., Young T.R., Moore H.M. GTEx Consortium. A Novel Approach to High-Quality Postmortem Tissue Procurement: The GTEx Project. Biopreserv Biobank. 2015; 13 (5): 311–9. DOI: 10.1089/bio.2015.0032
  11. Gene Ontology Consortium; Aleksander S.A., Balhoff J., Carbon S., Cherry J.M., Drabkin H.J., Ebert D., Feuermann M., Gaudet P., Harris N.L., Hill D.P., Lee R., Mi H., Moxon S., Mungall C.J., Muruganugan A., Mushayahama T., Sternberg P.W., Thomas P.D., Van Auken K., Ramsey J., Siegele D.A., Chisholm R.L., Fey P., Aspromonte M.C., Nugnes M.V., Quaglia F., Tosatto S., Giglio M., Nadendla S., Antonazzo G., Attrill H., Dos Santos G., Marygold S., Strelets V., Tabone C.J., Thurmond J., Zhou P., Ahmed S.H., Asanitthong P., Luna Buitrago D., Erdol M.N., Gage M.C., Ali Kadhum M., Li K.Y.C., Long M., Michalak A., Pesala A., Pritazahra A., Saverimuttu S.C.C., Su R., Thurlow K.E., Lovering R.C., Logie C., Oliferenko S., Blake J., Christie K., Corbani L., Dolan M.E., Drabkin H.J., Hill D.P., Ni L., Sitnikov D., Smith C., Cuzick A., Seager J., Cooper L., Elser J., Jaiswal P., Gupta P., Jaiswal P., Naithani S., Lera-Ramirez M., Rutherford K., Wood V., De Pons J.L., Dwinell M.R., Hayman G.T., Kaldunski M.L., Kwitek A.E., Laulederkind S.J.F., Tutaj M.A., Vedi M., Wang S.J., D’Eustachio P., Aimo L., Axelsen K., Bridge A., Hyka-Nouspikel N., Morgat A., Aleksander S.A., Cherry J.M., Engel S.R., Karra K., Miyasato S.R., Nash R.S., Skrzypek M.S., Weng S., Wong E.D., Bakker E., Berardini T.Z., Reiser L., Auchincloss A., Axelsen K., Argoud-Puy G., Blatter M.C., Boutet E., Breuza L., Bridge A., Casals-Casas C., Coudert E., Estreicher A., Livia Famiglietti M., Feuermann M., Gos A., Gruaz-Gumowski N., Hulo C., Hyka-Nouspikel N., Jungo F., Le Mercier P., Lieberherr D., Masson P., Morgat A., Pedruzzi I., Pourcel L., Poux S., Rivoire C., Sundaram S., Bateman A., Bowler-Barnett E., Bye-A-Jee H., Denny P., Ignatchenko A., Ishtiaq R., Lock A., Lussi Y., Magrane M., Martin M.J., Orchard S., Raposo P., Speretta E., Tyagi N., Warner K., Zaru R., Diehl A.D., Lee R., Chan J., Diamantakis S., Raciti D., Zarowiecki M., Fisher M., James-Zorn C., Ponferrada V., Zorn A., Ramachandran S., Ruzicka L., Westerfield M. The Gene Ontology knowledgebase in 2023. Genetics. 2023; 224 (1): iyad031. DOI: 10.1093/genetics/iyad031
  12. Циркин В.И., Коротаева Ю.В. Участие протеинкиназ а, в, с и d в регуляции сократимости кардиомиоцитов (обзор. Сообщение II). Журнал медико-биологических исследований. 2015; 3: 55–65. [Cirkin V.I., Korotaeva J.V. Uchastie proteinkinaz a, v, s i d v reguljacii sokratimosti kardiomiocitov (obzor. Soobshhenie II). Zhurnal mediko-biologicheskih issledovanij. 2015; 3: 55–65 (in Russian)]
  13. Ao H., Liu B., Li H., Lu L. Egr1 mediates retinal vascular dysfunction in diabetes mellitus via promoting p53 transcription. J. Cell Mol. Med. 2019; 23 (5): 3345–56. DOI: 10.1111/jcmm.14225
  14. Karege F., Perroud N., Schürhoff F., Méary A., Marillier G., Burkhardt S., Ballmann E., Fernandez R., Jamain S., Leboyer M., La Harpe R., Malafosse A. Association of AKT1 gene variants and protein expression in both schizophrenia and bipolar disorder. Genes Brain Behav. 2010; 9 (5): 503–11. DOI: 10.1111/j.1601-183X.2010.00578.x
  15. Huang X., Liu G., Guo J., Su Z. The PI3K/AKT pathway in obesity and type 2 diabetes. Int. J. Biol. Sci. 2018; 14 (11): 1483–96. DOI: 10.7150/ijbs.27173
  16. Lee M.Y., Luciano A.K., Ackah E., Rodriguez-Vita J., Bancroft T.A., Eichmann A., Simons M., Kyriakides T.R., Morales-Ruiz M., Sessa W.C. Endothelial Akt1 mediates angiogenesis by phosphorylating multiple angiogenic substrates. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111 (35): 12865–70. DOI: 10.1073/pnas.1408472111
  17. Zhang M., Yang J., Zhao X., Zhao Y., Zhu S. Network pharmacology and molecular docking study on the active ingredients of qidengmingmu capsule for the treatment of diabetic retinopathy. Sci Rep. 2021; 11 (1): 7382. DOI: 10.1038/s41598-021-86914-8
  18. Costanzo M.C., von Grotthuss M., Massung J., Jang D., Caulkins L., Koesterer R., Gilbert C., Welch R.P., Kudtarkar P., Hoang Q., Boughton A.P., Singh P., Sun Y., Duby M., Moriondo A., Nguyen T., Smadbeck P., Alexander B.R., Brandes M., Carmichael M., Dornbos P., Green T., Huellas-Bruskiewicz K.C., Ji Y., Kluge A., McMahon A.C., Mercader J.M., Ruebenacker O., Sengupta S., Spalding D., Taliun D. AMP-T2D Consortium. Smith P., Thomas M.K., Akolkar B., Brosnan M.J., Cherkas A., Chu A.Y., Fauman E.B., Fox C.S., Kamphaus T.N., Miller M.R., Nguyen L., Parsa A., Reilly D.F., Ruetten H., Wholley D., Zaghloul N.A., Abecasis G.R., Altshuler D., Keane T.M., McCarthy M.I., Gaulton K.J., Florez J.C., Boehnke M., Burtt N.P., Flannick J. The Type 2 Diabetes Knowledge Portal: An open access genetic resource dedicated to type 2 diabetes and related traits. Cell Metab. 2023; 35 (4): 695–710.e6. DOI: 10.1016/j.cmet.2023.03.001
  19. Sun Y., Gao C., Liu H., Liu X., Yue T. Exploring the mechanism by which aqueous Gynura divaricata inhibits diabetic foot based on network pharmacology, molecular docking and experimental verification. Mol. Med. 2023; 29 (1): 11. DOI: 10.1186/s10020-023-00605-w. PMID: 36670362
  20. Zhao J., Zeng Z. Combined effects of AKT serine/threonine kinase 1 polymorphisms and environment on congenital heart disease risk: A case-control study. Medicine (Baltimore). 2020; 99 (26): e20400. DOI: 10.1097/MD.0000000000020400
  21. Millischer V., Matheson G.J., Martinsson L., Römer Ek I., Schalling M., Lavebratt C., Backlund L. AKT1 and genetic vulnerability to bipolar disorder. Psychiatry Res. 2020; 284: 112677. DOI: 10.1016/j.psychres.2019.
  22. Maruei-Milan R., Saravani M., Heidari Z., Asadi-Tarani M., Salimi S. Effects of the MTOR and AKT1 genes polymorphisms on papillary thyroid cancer development. IUBMB Life. 2020; 72 (12): 2601–10. DOI: 10.1002/iub.238
  23. Li Y., Zhu L., Yao H., Zhang Y., Kong X., Chen L., Song Y., Mu A., Li X. Association of Inflammation-Related Gene Polymorphisms With Susceptibility and Radiotherapy Sensitivity in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Patients in Northeast China. Front Oncol. 2021; 11: 651632. DOI: 10.3389/fonc.2021.651632