Роль филаггрина в формировании дисфункции кожного барьера

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2024-04-02

Ю.А. Кандрашкина(1), Е.А. Орлова(1), Н.М. Ненашева(2), О.А. Левашова(1)
1-Пензенский институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 440060, Пенза, ул. Стасова, д. 8А;
2-ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»
Министерства здравоохранения Российской Федерации,
Российская Федерация, 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Дисфункция эпидермального барьера играет важную роль в развитии кожных воспалительных процессов. Патологические изменения внутриклеточного состава кератиноцитов являются неотъемлемой частью современного понимания патогенеза атопического дерматита (АтД). Одним из значимых белков, принимающих участие в формировании кожного барьера, является филаггрин (FLG). Цель обзора – обобщить имеющиеся данные о роли FLG в формировании дисфункции кожного барьера при АтД. Материал и методы. Проведен анализ отечественных источников по научным электронным библиотекам CyberLeninka и eLibrary, зарубежных источников по базам данных PubMed/Medline. Результаты. Чрезмерное накопление мономеров FLG в кератиноцитах при дисфункции кожного барьера индуцирует преждевременную гибель клеток. Внеклеточные везикулы/экзосомы выводят FLG из кератиноцитов с дальнейшей транспортировкой по кровотоку. Staphylococcus aureus способен оказывать влияние на внеклеточные везикулы, усиливая транспорт FLG. Известно более 140 вариантов мутаций гена FLG, ведущих к дефициту защитного белка кожи. При АтД отмечается повышенный уровень FLG в сыворотке крови. Уровень FLG увеличивается с утяжелением кожного воспалительного процесса. У беременных женщин с АтД отмечаются более высокие уровни FLG в сыворотке крови по сравнению с небеременными женщинами с АтД, здоровыми беременными и небеременными женщинами. Заключение. FLG играет значимую роль в процессах поддержания барьерной функции кожи. Выраженные изменения уровня FLG в сыворотке крови при АтД позволяют рассматривать FLG как биомаркер обострения данного заболевания. Учитывая транспорт FLG в кровь, необходимо дальнейшее углубленное изучение роли FLG в отдаленных от кожи локализациях.
Ключевые слова: 
филаггрин, экзосомы, Staphylococcus aureus, атопический дерматит
Для цитирования: 
Кандрашкина Ю.А., Орлова Е.А., Ненашева Н.М., Левашова О.А. Роль филаггрина в формировании дисфункции кожного барьера. Молекулярная медицина, 2024; (4): 12-17https://doi.org/10.29296/24999490-2024-04-02
Список литературы: 
  1. Тамразова О.Б., Глухова Е.А. Уникальная молекула филаггрин в структуре эпидермиса и ее роль в развитии ксероза и патогенеза атопического дерматита. Клиническая дерматология и венерология. 2021; 20 (6): 102–10. [Tamrazova O.B., Gluhova E.A. A unique filaggrin molecule in the structure of the epidermis and its role in the development of xerosis and the pathogenesis of atopic dermatitis. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2021; 20 (6): 102–10 (in Russian)].
  2. Menon G.K., Cleary G.W., Lane M.E. The structure and function of the stratum corneum. Int J. Pharm. 2012; 435 (1): 3–9. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.06.005.
  3. Stefanovic N., Irvine A.D. Filaggrin and beyond: New insights into the skin barrier in atopic dermatitis and allergic diseases, from genetics to therapeutic perspectives. Ann Allergy Asthma Immunol. 2024; 132 (2): 187–95. DOI: 10.1016/j.anai.2023.09.009.
  4. Elias P.M., Gruber R., Crumrine D., Menon G., Williams M.L., Wakefield J.S., Holleran W.M., Uchida Y. Formation and functions of the corneocyte lipid envelope. Biochim Biophys Acta. 2014; 1841 (3): 314–8. DOI: 10.1016/j.bbalip.2013.09.011.
  5. Egawa G., Kabashima K. Barrier dysfunction in the skin allergy. Allergol Int. 2018; 67 (1): 3–11. DOI: 10.1016/j.alit.2017.10.002.
  6. Feingold K.R. Lamellar bodies: the key to cutaneous barrier function. J Invest Dermatol. 2012; 132 (8): 1951–3. DOI: 10.1038/jid.2012.177.
  7. Choi E.H., Kang, H. Importance of Stratum Corneum Acidification to Restore Skin Barrier Function in Eczematous Diseases. Annals of dermatology. 2024; 36 (1): 1–8. DOI: 10.5021/ad.23.078
  8. Weerheim A., Ponec M. Determination of stratum corneum lipid profile by tape stripping in combination with high–performance thin–layer chromatography. Arch Dermatol Res. 2001; 293: 191–9.
  9. Grubauer G., Elias P.M., Feingold K.R. Transepidermal water loss: the signal for recovery of barrier structure and function. J. Lipid Res. 1989; 30: 323–33.
  10. White–Chu E.F., Reddy M. Dry skin in the elderly: complexities of a common problem. Clin Dermatol. 2011; 29: 37–42.
  11. Ali S.M., Yosipovitch G. Skin pH: from basic science to basic skin care. Acta Derm Venereol. 2013; 93: 261–7.
  12. Rosso J.D., Zeichner J., Alexis A., Cohen D., Berson D. Understanding the epidermal barrier in healthy and compromised skin: clinically relevant information for the dermatology practitioner: proceedings of an expert panel roundtable meeting. J. Clin. Aesthet Dermatol. 2016; 9: 2–8.
  13. Presland R.B., Kuechle M.K., Lewis S.P., Fleckman P., Dale B.A. Regulated expression of human filaggrin in keratinocytes results in cytoskeletal disruption, loss of cell–cell adhesion, and cell cycle arrest. Experimental cell research. 2001; 270 (2): 199–213. DOI: 10.1006/excr.2001.5348
  14. Drislane C., Irvine A.D. The role of filaggrin in atopic dermatitis and allergic disease. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020; 124 (1): 36–43. DOI: 10.1016/j.anai.2019.10.008.
  15. Круглова Л.С., Переверзина Н.О. Филаггрин: от истории открытия до применения модуляторов филаггрина в клинической практике (обзор литературы). Медицинский алфавит. 2021; 27: 8–12. https://doi.org/10.33667/2078–5631–2021–27–8–12. [Kruglova L.S., Pereverzina N.O. Filaggrin: from the history of discovery to the use of filaggrin modulators in clinical practice (literature review). Medicinskij alfavit. 2021; 27: 8–12 (in Russian)].
  16. Kuechle M.K., Predd H.M., Fleckman P., Dale B.A., Presland R.B. Caspase-14, a keratinocyte specific caspase: MRNA splice variants and expression pattern in embryonic and adult mouse. Cell Death Differentiation. 2001; 8: 868–70.
  17. Pearton D.J., Nirunsuksiri W., Rehemtulla A., Lewis S.P., Presland R.B., Dale B.A. Proprotein convertase expression and localization in epidermis: Evidence for multiple roles and substrates. Experimental Dermatology. 2001; 10: 193–203.
  18. Alef T., Torres S., Hausser I., Metze D., Türsen Ü., Lestringant G. G., Hennies H. C. Ichthyosis, follicular atrophoderma, and hypotrichosis caused by mutations in ST14 is associated with impaired profilaggrin processing. J. of Investigative Dermatology. 2009; 129: 862–9.
  19. Kobiela A., Hovhannisyan L., Jurkowska P., de la Serna J.B., Bogucka A., Deptuła M., Paul A.A., Panek K., Czechowska E., Rychłowski M., Królicka A., Zieliński J., Gabrielsson S., Pikuła M., Trzeciak M., Ogg G.S., Gutowska–Owsiak D. Excess filaggrin in keratinocytes is removed by extracellular vesicles to prevent premature death and this mechanism can be hijacked by Staphylococcus aureus in a TLR2–dependent fashion. J Extracell Vesicles. 2023; 12 (6): e12335. DOI: 10.1002/jev2.12335.
  20. Baxter A.A., Phan T.K., Hanssen E., Liem M., Hulett M.D., Mathivanan S., Poon I.K.H.. Analysis of extracellular vesicles generated from monocytes under conditions of lytic cell death. Sci Rep. 2019; 9 (1): 7538. DOI: 10.1038/s41598–019–44021–9.
  21. Loden M., Maibach H. I. Treatment of Dry Skin Syndrome. Springer–Verlag Berlin Heidelberg. 2012; 592.
  22. Тамразова О.Б., Касьянова А.Н., Заплатников А.Л. Особенности ухода за кожей при дерматозах у детей раннего возраста. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018; 1 (2): 80–4. [Tamrazova O.B., Kas'yanova A.N., Zaplatnikov A.L. Features of skin care for dermatoses in young children. RMZH. Medicinskoe obozrenie. 2018; 1 (2): 80–4 (in Russian)].
  23. Scott I.R., Harding C.R.. Filaggrin breakdown to water binding compounds during development of the rat stratum corneum is controlled by the water activity of the environment. Developmental biology. 1986; 115 (1): 84–92. DOI: 10.1016/0012–1606(86)90230–7
  24. Miajlovic H., Fallon P.G., Irvine A.D., Foster T.J. Effect of filaggrin breakdown products on growth of and protein expression by Staphylococcus aureus. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126 (6): 1184–90. e3. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.09.015.
  25. Kezic S., O'Regan G.M., Yau N., Sandilands A., Chen H., Campbell L.E., Kroboth K., Watson R., Rowland M., McLean W.H., Irvine A.D. Levels of filaggrin degradation products are influenced by both filaggrin genotype and atopic dermatitis severity. Allergy. 2011; 66 (7): 934–40. DOI: 10.1111/j.1398–9995.2010.02540.x.
  26. Hirasawa Y., Takai T., Nakamura T., Mitsuishi K., Gunawan H., Suto H., Ogawa T., Wang Х.L., Ikeda S., Okumura K., Ogawa H. Staphylococcus aureus extracellular protease causes epidermal barrier dysfunction. Journal of Investigative Dermatology. 2010; 130: 614–7.
  27. Son E.D., Kim H.J., Park T., Shin K., Bae I.H., Lim K.M., Cho E.G., Lee T.R. Staphylococcus aureus inhibits terminal differentiation of normal human keratinocytes by stimulating interleukin-6 secretion. J. of Dermatological Science. 2014; 74: 64–71.
  28. Jarrett R., Salio M., Lloyd–Lavery A., Subramaniam S., Bourgeois E., Archer C., Cheung K. L., Hardman C., Chandler D., Salimi M., Gutowska–Owsiak D., de la Serna J. B., Fallon P. G., Jolin H., Mckenzie A., Dziembowski A., Podobas E. I., Bal W., Johnson D., Moody D. B., Ogg, G. Filaggrin inhibits generation of CD1a neolipid antigens by house dust mite–derived phospholipase. Science translational medicine. 2016; 8 (325): 325ra18. doi:10.1126/scitranslmed.aad6833
  29. Irvine A.D., McLean W.H. Breaking the (un)sound barrier: filaggrin is a major gene for atopic dermatitis. J. Invest Dermatol. 2006; 126 (6): 1200–2. DOI: 10.1038/sj.jid.5700365.
  30. Sandilands A., Terron–Kwiatkowski A., Hull P.R., O'Regan G.M., Clayton T.H., Watson R.M., Carrick T., Evans A.T., Liao H., Zhao Y., Campbell L.E., Schmuth M., Gruber R., Janecke A.R., Elias P.M., van Steensel M.A., Nagtzaam I., van Geel M., Steijlen P.M., Munro C.S., Bradley D.G., Palmer C.N., Smith F.J., McLean W.H., Irvine A.D. Comprehensive analysis of the gene encoding filaggrin uncovers prevalent and rare mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema. Nat Genet. 2007; 39 (5): 650–4. DOI: 10.1038/ng2020.
  31. Cárdenas G.V., Iturriaga C., Hernández C.D., Tejos–Bravo M., Pérez–Mateluna G., Cabalin C., Urzúa M., Venegas–Salas L.F., Fraga J.P., Rebolledo B., Poli M.C., Repetto G.M., Casanello P., Castro–Rodriguez J.A., Borzutzky A. Prevalence of filaggrin loss–of–function variants in Chilean population with and without atopic dermatitis. Int J. Dermatol. 2022; 61 (3): 310–5. DOI: 10.1111/ijd.15887.
  32. Chen S., Francioli L.C., Goodrich J.K., Collins R.L., Kanai M., Wang Q., Alföldi J., Watts N.A., Vittal C., Gauthier L.D., Poterba T., Wilson M.W., Tarasova Y., Phu W., Yohannes M.T., Koenig Z., Farjoun Y., Banks E., Donnelly S., Gabriel S., Gupta N., Ferriera S., Tolonen C., Novod S., Bergelson L., Roazen L., Ruano-Rubio V., Covarrubias M., Llanwarne C., Petrillo N., Wade G., Jeandet T., Munshi R., Tibbetts K., gnomAD Project Consortium, O’Donnell-Luria A., Solomonson M., Seed C., Martin A.R., Talkowski M.E., Heidi Rehm L., Daly M.J., Tiao G., Neale B.M., MacArthur D.G., Karczewski K.J. A genome-wide mutational constraint map quantified from variation in 76,156 human genomes. bioRxiv. 2023. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.03.20.485034
  33. Margolis D.J., Mitra N., Wubbenhorst B., D'Andrea K., Kraya A.A., Hoffstad O., Shah S., Nathanson K.L.. Association of Filaggrin Loss–of–Function Variants With Race in Children With Atopic Dermatitis. JAMA Dermatol. 2019; 155 (11): 1269–76. DOI: 10.1001/jamadermatol.2019.1946.
  34. Margolis D.J., Mitra N., Gochnauer H., Wubbenhorst B., D'Andrea K., Kraya A., Hoffstad O., Gupta J., Kim B., Yan A., Fuxench Z.C., Nathanson K.L. Uncommon Filaggrin Variants Are Associated with Persistent Atopic Dermatitis in African Americans. J. Invest Dermatol. 2018; 138 (7): 1501–6. DOI: 10.1016/j.jid.2018.01.029.
  35. Nomura T., Sandilands A., Akiyama M., Liao H., Evans A.T., Sakai K., Ota M., Sugiura H., Yamamoto K., Sato H., Palmer C.N., Smith F.J., McLean W.H., Shimizu H. Unique mutations in the filaggrin gene in Japanese patients with ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119 (2): 434–40. DOI: 10.1016/j.jaci.2006.12.646.
  36. Bieber T. Atopic dermatitis 2.0: from the clinical phenotype to the molecular taxonomy and stratified medicine. Allergy. 2012; 67 (12): 1475–82. DOI: 10.1111/all.12049.
  37. Winge M.C., Bilcha K.D., Liedén A., Shibeshi D., Sandilands A., Wahlgren C.F., McLean W.H., Nordenskjöld M., Bradley M. Novel filaggrin mutation but no other loss–of–function variants found in Ethiopian patients with atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 2011; 165 (5): 1074–80. DOI: 10.1111/j.1365–2133.2011.10475.x.
  38. Hoffjan S., Stemmler S. On the role of the epidermal differentiation complex in ichthyosis vulgaris, atopic dermatitis and psoriasis. Br. J. Dermatol. 2007; 157 (3): 441–9. DOI: 10.1111/j.1365–2133.2007.07999.x.
  39. Latendorf T., Gerstel U., Wu Z., Bartels J., Becker A., Tholey A., Schröder J.M. Cationic Intrinsically Disordered Antimicrobial Peptides (CIDAMPs) Represent a New Paradigm of Innate Defense with a Potential for Novel Anti–Infectives. Sci Rep. 2019; 9 (1): 3331. DOI: 10.1038/s41598–019–39219–w.
  40. Gerstel U., Latendorf T., Bartels J., Becker A., Tholey A., Schröder J.M.. Hornerin contains a Linked Series of Ribosome–Targeting Peptide Antibiotics. Sci Rep. 2018; 8 (1): 16158. DOI: 10.1038/s41598–018–34467–8.
  41. Ghada A., Rasheed Z., Salama R.H., Salem T., Ahmed A.A., Zedan K., El-Moniem A.A., Elkholy M. A.A., Ahmad A., Alzolibani A.A. Filaggrin, major basic protein and leukotriene B4: Biomarkers for adult patients of bronchial asthma, atopic dermatitis and allergic rhinitis. Intractable Rare Dis Res. 2018; 7 (4): 264–70. DOI:10.5582/irdr.2018.01111
  42. Rasheed Z., Zedan K., Saif G.B., Salama R.H., Salem T., Ahmed A.A., El–Moniem A.A., Elkholy M.A.A., Al Robaee A.A., Alzolibani A.A. Markers of atopic dermatitis, allergic rhinitis and bronchial asthma in pediatric patients: correlation with filaggrin, eosinophil major basic protein and immunoglobulin E. Clin Mol Allergy. 2018; 16: 23. DOI: 10.1186/s12948–018–0102–y.
  43. Кандрашкина Ю.А., Орлова Е.А., Левашова О.А., Виноградова О.П., Костина Е.М. Изучение роли филаггрина в патогенезе атопического дерматита при беременности. Сибирское медицинское обозрение. 2022; 1 (133): 45–50. [Kandrashkina Y.A., Orlova E.A., Levashova O.A., Vinogradova O.P., Kostina E.M. Studying the role of filaggrin in the pathogenesis of atopic dermatitis during pregnancy. Sibirskoe medicinskoe obozrenie. 2022; 1 (133): 45–50 (in Russian)].
  44. Garcia-Obregon S., Azkargorta M., Seijas I., Pilar-Orive J., Borrego F., Elortza F., Boyano M. D., Astigarraga I. Identification of a panel of serum protein markers in early stage of sepsis and its validation in a cohort of patients. J. of Microbiology, Immunology and Infection. 2018; 51: 465–72.