Дакарбазин инициирует SIRT1-независимое повышение экспрессии антиапоптотического белка BCL2 в клетках меланомы in vivo

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2024-04-06

Е.З. Лапкина, В.А. Куценко, Т.Г. Рукша
ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет
им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России,
Российская Федерация, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1

Введение. Лекарственная устойчивость меланомы связана с уклонением от апоптоз-индуцированных стимулов. Оценка уровня экспрессии генов BCL2 и SIRT1 в дистантных органах и опухолевом узле позволяет оценить устойчивость клеток меланомы к химиотерапевтическому воздействию, связанную с активацией антиапоптических механизмов. Цель исследования. Оценка относительного уровня экспрессии онкогенов SIRT1 и BCL2 в опухолевом узле и дистантных органах (легкие, печень) мышей C57Bl6 с трансплантированной меланомой B16 при проведении противоопухолевой терапии дакарбазином. Материал и методы. На модели меланомы B16 in vivo применяли внутрибрюшинное введение цитостатического препарата дакарбазин. В последующем извлекали из опухолевого узла и дистантных органов метастазирования меланомы (печень, легкие) тотальную РНК и анализировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (ПЦР-РВ) уровни относительной экспрессии генов SIRT1, BCL2. Результаты. При воздействии дакарбазином увеличивается относительный уровень экспрессии антиапоптотического BCL2 в опухолевом узле в 5,7 раза. Относительный уровень экспрессии SIRT1 в легких после внутрибрюшинных инъекций дакарбазина снизился на в 3,8 раза, в печени мышей относительный уровень экспрессии SIRT1 повысился в 1,94 раза. Относительный уровень экспрессии BCL2 в легких после внутрибрюшинных инъекций дакарбазина снизился в 31 раз. В печени мышей относительный уровень экспрессии BCL2 повысился в 1,94 раза. Заключение. При воздействии дакарбазином в качестве повреждающего фактора при меланоме кожи in vivo может происходить SIRT1-опосредованная протекция от апоптоза клеток печени и SIRT1-опосредованная активация апоптоза в клетках легочной ткани мышей, этом в опухолевом узле меланомы отмечается индукция дакарбазином антиапоптотических процессов.
Ключевые слова: 
меланома кожи, дакарбазин, SIRT1, BCL2, лекарственная устойчивость
Для цитирования: 
Лапкина Е.З., Куценко В.А., Рукша Т.Г. Дакарбазин инициирует SIRT1-независимое повышение экспрессии антиапоптотического белка BCL2 в клетках меланомы in vivo. Молекулярная медицина, 2024; (4): 38-44https://doi.org/10.29296/24999490-2024-04-06
Список литературы: 
  1. Long G., Swetter S., Menzies A., Gershenwald J., Scolyer R. Cutaneous melanoma. Lancet. 2023; 402 (10400): 485–502. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00821-8.
  2. Артюхов И.П., Гаврилюк Д.В., Дыхно Ю.А., Рукша Т.Г. Заболеваемость меланомой кожи взрослого населения Красноярского края. Сибирское медицинское обозрение. 2013; 6 (84): 37–42. [Artyukhov I.P., Gavrilyuk D.V., Dyhno Yu.A., Ruksha T.G. Zabolevaemost' melanomoj kozhi vzroslogo naseleniya Krasnoyarskogo kraya. Sibirskoe medicinskoe obozrenie. 2013; 6 (84): 37–42 (In Russian)].
  3. Al-Qatati A., Aliwaini S. Combined pitavastatin and dacarbazine treatment activates apoptosis and autophagy resulting in synergistic cytotoxicity in melanoma cells. Oncol Lett. 2017; 14 (6): 7993–9. DOI: 10.3892/ol.2017.7189.
  4. Chapman P., Hauschild A., Robert C., Haanen J., Ascierto P., Larkin J., Dummer R., Garbe C., Testori A., Maio M., Hogg D., Lorigan P., Lebbe C. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N. Engl. J. Med. 2011; 364 (26): 2507–16. DOI: 10.1056/NEJMoa1103782.
  5. Lui P., Cashin R., Machado M., Hemels M., Corey-Lisle P., Einarson T. Treatments for metastatic melanoma: synthesis of evidence from randomized trials. Cancer Treat Rev. 2007; 33 (8): 665–80. DOI: 10.1016/j.ctrv.2007.06.004.
  6. Poust J. Targeting metastatic melanoma. Am. J. Health Syst Pharm. 2008; 65 (24 Suppl 9): 9–15. DOI: 10.2146/ajhp080461.
  7. Cory S., Adams J. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 647–56. DOI: 10.1038/nrc883.
  8. Chipuk J.E., Green, D.R. How do BCL-2 proteins induce mitochondrial outer membrane permeabilization? Trends in cell biology. 2008; 18 (4): 157–64. DOI: 10.1016/j.tcb.2008.01.007.
  9. Chonghaile T.N., Sarosiek K.A., Vo T.T., Ryan J.A., Tammareddi A., Moore V.D.G., Letai A. Pretreatment mitochondrial priming correlates with clinical response to cytotoxic chemotherapy. Science. 2011; 334 (6059): 1129–33. DOI: 10.1126/science.1206727.
  10. Vogler M. Targeting BCL2-Proteins for the Treatment of Solid Tumours. Adv Med. 2014: 943648. DOI: 10.1155/2014/943648.
  11. Bosch-Presegue L., Vaquero A. Sirtuins in stress response: guardians of the genome. Oncogene. 2014; 33 (29): 3764–75. DOI: 10.1038/onc. 2013.344.
  12. Alves-Fernandes D.K., Jasiulionis M.G. The Role of SIRT1 on DNA Damage Response and Epigenetic Alterations in Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (13): 3153. DOI: 10.3390/ijms20133153.
  13. Kunimoto R., Jimbow K., Tanimura A., Sato M., Horimoto K., Hayashi T., Hisahara S., Sugino T., Hirobe T., Yamashita T., Horio Y. SIRT1 regulates lamellipodium extension and migration of melanoma cells. J. Invest Dermatol. 2014; 134 (6): 1693–700. DOI: 10.1038/jid.2014.50.
  14. Sun T., Jiao L., Wang Y. SIRT1 induces epithelial-mesenchymal transition by promoting autophagic degradation of E-cadherin in melanoma cells. Cell Death Dis. 2018: 136 (9). DOI: 10.1038/s41419-017-0167-4.
  15. Potente M., Ghaeni L., Baldessari D., Mostoslavsky R., Rossig L., Dequiedt F., Haendeler J., Mione M., Dejana E., Alt F.W., Zeiher A.M., Dimmeler S. SIRT1 controls endothelial angiogenic functions during vascular growth. Genes Dev. 2007; 21 (20): 2644–58. DOI: 10.1101/gad.435107.
  16. . Gonfloni S., Iannizzotto V., Maiani E., Bellusci G., Ciccone S., Diederich M. P53 and Sirt1: routes of metabolism and genome stability. Biochem Pharmacol. 2014; 92 (1): 149–56. DOI: 10.1016/j.bcp.2014.08.034.
  17. . Botta G., De Santis L.P., Saladino R. Current advances in the synthesis and antitumoral activity of SIRT1-2 inhibitors by modulation of p53 and pro-apoptotic proteins. Curr Med Chem. 2012; 19 (34): 5871–84. DOI: 10.2174/092986712804143303.
  18. International Guiding Principles for Biomedical Research Involving Animals issued by CIOMS. Vet Q. 1986; 8 (4): 350–2. DOI: 10.1080/01652176.1986.9694068
  19. Aksenenko M.B., Shestakova L.A., Ruksha T.G. Features of metastasis transplanted B16 melanoma after inhibition MMP-9. Siberian J. of Oncology. 2012; 1 (49): 31–5.
  20. . De Luca T., Pelosi A., Trisciuoglio D., D'Aguanno S., Desideri M., Farini V., Di Martile M., Bellei B., Tupone M.G., Candiloro A., Regazzo G., Rizzo M.G., Del Bufalo D. miR-211 and MITF modulation by Bcl-2 protein in melanoma cells. Mol Carcinog. 2016; 55 (12): 2304–12. DOI: 10.1002/mc.22437.
  21. . Wang X.D., Hu K.Q., Liu C., McBurney M. Ablation of Sirtuin 1 Deacetylase Activity Induces Pulmonary Emphysema by Inducing Cellular Senescence and Disrupting Circadian Clock in Mice (P01-022-19). Curr Dev Nutr. 2019; 3 (1): 1–22. DOI: 10.1093/cdn/nzz028.P01-022-19.
  22. Chen H.C., Jeng Y.M., Yuan R.H., Hsu H.C., Chen Y.L. SIRT1 promotes tumorigenesis and resistance to chemotherapy in hepatocellular carcinoma and its expression predicts poor prognosis. Ann Surg Oncol. 2012; 19 (6): 2011–9. DOI: 10.1245/s10434-011-2159-4.
  23. . Wilking-Busch M.J., Ndiaye M.A., Liu X., Ahmad N. RNA interference-mediated knockdown of SIRT1 and/or SIRT2 in melanoma: Identification of downstream targets by large-scale proteomics analysis. J. Proteomics. 2018; 170: 99–109. DOI: 10.1016/j.jprot.2017.09.002.
  24. Liu N., Yang H., Yang L. Dual roles of SIRT1 in the BAX switch through the P53 module: A mathematical modeling study. Comput Struct Biotechnol J. 2021; 19: 5578–88. DOI: 10.1016/j.csbj.2021.09.033.

Uncaught exception thrown in shutdown function.

PDOException: SQLSTATE[42000]: Syntax error or access violation: 1104 The SELECT would examine more than MAX_JOIN_SIZE rows; check your WHERE and use SET SQL_BIG_SELECTS=1 or SET MAX_JOIN_SIZE=# if the SELECT is okay: SELECT t.word AS realword, i.word FROM {search_total} t LEFT JOIN {search_index} i ON t.word = i.word WHERE i.word IS NULL; Array ( ) in search_update_totals() (line 388 of /home/a/admin76/molmedjournal.ru/public_html/modules/search/search.module).