Интерлейкины и металлопротеиназы в легких мышей с БЦЖ-гранулематозом при введении липосомальной формы декстразида

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2024-04-07

А.М. Синявская, А.В. Троицкий, Т.Н. Быстрова, Е.Г. Новикова, В.Г. Селятицкая
1ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины»,
Российская Федерация, 630117, Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2

Введение. Актуальным решением вопроса повышения безопасности и эффективности лекарственной терапии является разработка транспортных систем, позволяющих обеспечить направленную доставку лекарственных препаратов в клетки-мишени, снизив при этом их токсическое действие. Целью работы было проведение сравнительного исследования эффектов изониазида, композиции изониазида с окисленным декстраном (ОД) (декстразид) и липосомальной формы декстразида (ЛФД) на уровни интерлейкинов ИЛ-6 и фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), металлопротеиназ ММП1 и ММП9, тканевого ингибитора протеиназы ТИМП1, объемную плотность деструкции и лимфоидных инфильтратов в паренхиме легких мышей с БЦЖ-гранулематозом. Материал и методы. Работа выполнена на 100 мышах-самцах линии BALB/c, тестируемые соединения вводили в течение 2 и 6 мес. Легкие фиксировали в 10% растворе забуференного формалина и подвергали стандартной гистологической проводке. Для оценки объемной плотности деструктивных изменений и лимфоидных инфильтратов определяли процент занимаемой ими площади; при иммуногистохимическом исследовании определяли объемную плотность положительно окрашенных клеток. Результаты. Показано, что эффективность декстразида по сравнению с изониазидом относительно снижения активности воспалительных процессов в легких выше, при этом наибольшей эффективностью обладала ЛФД, вводимая ингаляционно. В ответ на введение мышам изониазида более чем двукратно снижались уровни ММП1 и ММП9, и повышался уровень ТИМП1; введение ЛФД интраперитонеально и ингаляционно вызывало более выраженный эффект. Уровень деструктивных изменений в паренхиме легких мышей был максимальным у мышей в группе сравнения и минимальным – у животных, которым вводили ЛФД вне зависимости от формы ее введения. Заключение. Результаты исследования свидетельствуют, что ОД в композиции с изониазидом способствует дополнительному снижению активности воспалительных процессов в легких мышей с БЦЖ гранулематозом; помещение композиции в липосомы усиливает противовоспалительный эффект и способствует уменьшению деструктивных процессов за счет снижения активности ММП и повышения активности ТИМП1.
Ключевые слова: 
изониазид, композиции изониазида с окисленным декстраном, БЦЖ-гранулематоз, воспаление, интерлейкины, матриксные металлопротеиназы
Для цитирования: 
Синявская А.М., Троицкий А.В., Быстрова Т.Н., Новикова Е.Г., Селятицкая В.Г. Интерлейкины и металлопротеиназы в легких мышей с БЦЖ-гранулематозом при введении липосомальной формы декстразида. Молекулярная медицина, 2024; (4): 45-52https://doi.org/10.29296/24999490-2024-04-07
Список литературы: 
  1. Global tuberculosis report 2020. (Electronic resource). Geneva: World Health Organization 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Available at: https://apps.who.int/irLs/bitstream/handle/10665/336069/9789240013131-eng.pdf. (accessed June 28, 2021)
  2. Lei S., Gu R., Ma X. Clinical perspectives of isoniazid-induced liver injury. Liver Research. 2021; 5 (2): 45–52. DOI:10.1016/j.livres.2021.02.001.
  3. Жарков А.С., Шкурупий В.А., Лядов Е.А., Певченко Б.В., Беляев В.Н., Троицкий А.В., Гуляева Е.П., Быстрова Т.Н., Куликов В.П. Оценка фармакокинетических параметров и токсичности противотуберкулезного средства на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты. Медицинский альянс. 2013; 11 (4): 1–7. [Zharkov A.S., Shkurupy W.A., Lyadov E.A., Pevchenko B.V., Belyaev V.N., Troitsky A.V., Gulyaeva E.P., Bystrova T.N., Kulikov V.P. Evaluation of pharmacokinetic parameters and toxicity of anti-tuberculosis drug based on oxidized dextran and the hydrazide of isonicotinic acid. Medical Alliance. 2013; 11 (4): 1–7 (In Russian)]
  4. Шкурупий В.А. Туберкулезный гранулематоз. Цитофизиология и адресная терапия. М.: Издательство РАМН, 2007; 536. ISBN:978-5-7901-0098-7. [Shkurupy V.A. Tuberculous granulomatosis. Cytophysiology and address therapy. Moscow: RAMS Publishing House, 2007: 536. ISBN:978-5-7901-0098-7 (In Russian)]
  5. Архипов С.А., Шкурупий В.А., Нещадим Д.В., Ахраменко Е.С., Троицкий А.В., Ильин Д.А., Гуляева Е.П. Исследование биосовместимости липосом с противотуберкулезным средством (декстразидом) в культуре макрофагов. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015; 9 (1): 74–8. [Arkhipov S.A., Shkurupy V.A., Neshchadim D.V., Akhramenko E.S., Troitsky A.V., Iljin D.A., Gulyaeva E.P. Study of biocompatibility liposomes with antituberculous drug (dekstrazid) in the macrophage cultures. Mezhdunarodnyj Zhurnal Prikladnyh i Fundamental'nyh Issledovanij. 2015; 9 (1): 74–8 (In Russian)]]
  6. Sinyavskaya A.M., Shkurupy V.A., Troitskiy A.V., Kovner A.M. Location of pulmonary mycobacteria tuberculosis and effectiveness of various dextrazide compositions in treatment of mice with BCG induced granulomatosis. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2020; 169 (1): 63–6. DOI:10.1007/s10517-020-04825-6.
  7. Kumar N.P., Moideen K., Banurekha V.V., Nair D., Babu S. Plasma proinflammatory cytokines are markers of disease severity and bacterial burden in pulmonary tuberculosis. Open Forum Infectious Diseases. 2019; 6 (7): ofz257. DOI: 10.1093/ofid/ofz257.
  8. Boni F.G., Hamdi I., Kondi L.M., Shrestha K., Xie J. Cytokine storm in tuberculosis and IL-6 involvement. Infection, Genetics and Evolution. 2002; 97: 105166. DOI: 10.1016/j.meegid.2021.105166.
  9. Tiwari D., Martineau A.R. Inflammation-mediated tissue damage in pulmonary tuberculosis and host-directed therapeutic strategies. Seminars in Immunology. 2023; 65: 101672. DOI: 10.1016/j.smim.2022.101672.
  10. Kathamuthu G.R., Kumar N.P., Moideen K., Nair D., Banurekha V.V., Sridhar R., Baskaran D., Babu S. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases are potential biomarkers of pulmonary and extra-pulmonary tuberculosis. Frontiers in Immunology. 2020; 11: 419. DOI:10.3389/fimmu.2020.00419.
  11. Sabir N., Hussain T., Mangi M.H., Zhao D., Zhou X. Matrix metalloproteinases: expression, regulation and role in the immunopathology of tuberculosis. Cell Proliferation. 2019; 52 (4): e12649. DOI:10.1111/cpr.12649.
  12. Шкурупий В.А., Троицкий А.В., Лузгина Н.Г., Потапова О.М. Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза. Патент на изобретение №RU 2372914 С1. 2009. [Shkurupy V.A., Troitsky A.V., Lusgina N.G., Potapova O.M. Pharmaceutical composition for the treatment of tuberculosis. Patent for invention No. RU 2372914 С1. 2009 (In Russian)]
  13. Lillie R.D. Histopathologic technic and practical histochemistry. N.Y.: Blakiston. 1954: 501.
  14. Troitsky A.V., Cherdantseva L.A., Bystrova T.N., Novikova E.G., Ukah H.U., Grishin O.V., Lyadov E.A. Role of oxidized dextran in prevention and control of viral pneumonia and pulmonary fibrosis. Acta Scientific Medical Sciences. 2023; 7 (5): 164–72. DOI: 10.31080/ASMS.2023.07.1558.
  15. Novikova E.G., Troitsky A.V., Cherdantseva L.A., Bystrova T.N., Selyatitskaya V.G. Experimental evaluation of the therapeutic efficacy of oxidized dextran in a model of spermatogenesis disorders in rats under the action of the endotoxin escherichia coli. Acta Scientific Medical Sciences. 2023; 7 (5): 84–90. DOI:10.31080/ASMS.2023.07.1543.
  16. Chen Y., Wang J., Ge P., Cao D., Miao B., Robertson I., Zhou X., Zhang L., Chen H., Guo A. Tissue inhibitor of metalloproteinases 1, a novel biomarker of tuberculosis. Molecular Medicine Reports. 2017; 15 (1): 483–7. DOI:10.3892/mmr.2016.5998.
  17. Горбик В.С., Шпрах З.С., Козлова Ж.М., Салова В.Г. Липосомы как система таргетной доставки лекарственных средств (обзор). Российский биотерапевтический журнал. 2021; 20 (1): 33–41. DOI:10.17650/1726-9784-2021-20-1-33-41. [Gorbik V.S., Shprakh Z.S., Kozlova Z.M., Salova V.G. Liposomes as a targeted delivery system of drugs (review). Russian J. of Biotherapy. 2021; 20 (1): 33–41. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-1-33-41. (In Russian)]