ПОИСК АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА NR3C4

М.И. Брылев (1), Г.В. Раменская (1), доктор фармацевтических наук, профессор, Д.С. Лоторев (1), кандидат химических наук, Е.С. Мухачева (1), кандидат биологических наук, Н.Б. Кузнецова (1), кандидат химических наук, Л.А. Павлова (1), кандидат фармацевтических наук, А.Ю. Лизунов (2), Н.А. Пелевин (3), кандидат химических наук
1 -НИИ фармации Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Российская Федеpация, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;
2 -Московский физико-технический институт (Государственный университет), Российская Федеpация, 141700, Московская облаcть, г. Долгопрудный, Институтский пер., 9;
3 -Курский государственный университет, Российская Федеpация, 305000, г. Курск, ул. Радищева, 33
Е-mail: thebryleff@gmail.com

Введение. Одним из основных видов гормонотерапии в лечении рака предстательной железы является применение антагонистов рецептора NR3C4 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 4). Они блокируют связывание мужских половых гормонов с клеточными рецепторами, препятствуя проявлению биологических эффектов данных гормонов в клетках предстательной железы, и таким образом останавливают рост опухоли. В качестве потенциальных блокаторов рецептора NR3C4 перспективны соединения – производные аминокислот, так как данные вещества не являются ксенобиотиками и, следовательно, менее токсичны. Цель работы. Поиск потенциальных блокаторов рецептора NR3C4 путем проведения молекулярного моделирования с последующим синтезом наиболее перспективных соединений и выявлением у них антагонистической активности in vitro. Материал и методы. Молекулярное моделирование связывания веществ с рецептором NR3C4 (докинг) и оценку энергии связывания проводили с использованием программы Algocomb. ADME/Т-свойства потенциальных антагонистов рецептора NR3C4 прогнозировали при помощи программы Accelrys Discovery Studio. Цитотоксичность синтезированных соединений исследовали на клетках AR-UAS-blaGripTite™ 293 методом флюоресцентной микроскопии. Синтез соединений осуществляли жидкофазным способом. Антагонистическую активность у синтезированных образцов исследовали на клетках культуры AR-UAS-blaGripTite™ 293 (Invitrogen K1698) с применением коммерческого набора LiveBLAzer™-FRETB/G (Invitrogen-K1095). Результаты. Проведен поиск соединений – потенциальных блокаторов рецептора NR3C4. Выполнено молекулярное моделирование связывания веществ с рецептором NR3C4. Рассчитаны ADME/Т-свойства перспективных антагонистов рецептора. Вследствие малого размера активного сайта рецептора расчеты проведены среди производных N-ацилированных аминокислот. Синтезировано 16 наиболее перспективных по расчетным оценкам образцов. Определены аффинность и цитотоксичность у синтезированных образцов in vitro. Антагонистическая активность для наиболее аффинных и малотоксичных соединений выявлена на клетках AR-UAS-blaGripTite™ 293. Заключение. Образцы 2-(1-нафтил)этиловый эфир-1-[(3-фторфенил)ацетил]-L-пролина, 2-(1-нафтил)этиловый эфир-1[(4-хлорфенил)ацетил]-L-пролина, 2-(1-нафтил)этиловый эфир-1-[(4-метилфенил)ацетил]-L-пролина являются перспективными антагонистами рецептора NR3C4.
Ключевые слова: 
рецептор NR3C4, молекулярное моделирование, N-ацилированные аминокислоты, антагонистическая ак- тивность