НЕКОТОРЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ ЧЕЛОВЕКА

Е.Г. Зенит-Журавлева, А.А. Лушникова, доктор биологических наук, Д.А. Понкратова, И.В. Цыганова, кандидат биологических наук, И.Н. Михайлова, доктор медицинских наук, Е.А. Черемушкин, кандидат медицинских наук, А.С. Вихрова, Е.М. Трещалина, доктор медицинских наук, профессор, Л.В. Демидов, доктор медицинских наук, профессор, Н.Н. Мазуренко, доктор биологических наук, профессор
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Российская Федерация, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24
E-mail: LAN21@yandex.ru

Введение. Частота меланомы кожи (МК) в мире постоянно растет. Диагностика и лечение МК на ранних стадиях позволяет увеличить 5-летнюю выживаемость пациентов до 90%. Эту проблему можно решить с помощью персонализированной таргетной терапии, направленной на ключевые сигнальные пути и сигнальные молекулы, к которым относятся онкогены BRAF/NRAS/KRAS и белки с шаперонной активностью нуклеолин/С23 (ген NCL) и нуклеофозмин/В23 (ген NPM). Цель исследования – анализ структурных изменений генов NCL и NPM, а также наиболее частых мутаций генов BRAF/NRAS/ KRAS в клинически охарактеризованных образцах метастатической МК и в подкожных ксенографтах МК человека, которые могут служить моделями для исследования механизмов канцерогенеза и эффективности таргетной терапии. Методы. Структурные изменения в генах NCL и NPM определяли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) всех экзонов и прилегающих интронов, последующего конформационно-чувствительного электрофореза ампликонов в ПААГ и их прямого секвенирования; мутации генов BRAF/NRAS/KRAS – с помощью ПЦР и последующего прямого секвенирования ПЦР-продуктов. Проанализировано 30 образцов метастатической МК различных гистологических типов, 2 образца ксенографтов МК и 30 образцов ДНК доноров (группа контроля). Результаты. В образцах МК впервые обнаружен ряд структурных изменений генов NPM и NCL, кодирующих основные аргирофильные белки нуклеофозмин/В23 и нуклеолин/С23. Эти изменения выявлены в нескольких экзонах и прилегающих к ним интронах генов NCL/NPM, часть из них специфична для МК и не обнаруживается в норме (группа контроля). Комплекс генетических изменений, затрагивающих NCL, NPM, BRAF, NRAS/KRAS и, возможно, другие локусы, создает генетическую нестабильность и молекулярную неоднородность опухоли, порождающие агрессивное течение заболевания и трудности терапевтического воздействия на МК. Обсуждаются возможные механизмы активации ключевых сигнальных путей с участием изучаемых белков и онкогенов. Заключение. Выявлен и охарактеризован комплекс генетических изменений в метастатической МК человека различных гистологических типов. Это важно для изучения механизмов индукции и прогрессии МК, а также открывает перспективы для создания молекулярно-направленных препаратов широкого спектра действия.
Ключевые слова: 
метастатическая меланома кожи, нуклеолин/С23, нуклеофозмин/В23, клеточные онкогены, сигнальные пути, таргетная терапия