ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ И АССОЦИИРОВАННЫЕ С НИМ ЗАБОЛЕВАНИЯ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2019-06-02

К.А. Дворникова, Е.Ю. Быстрова, кандидат биологических наук, О.Н. Платонова, А.Д. Ноздрачев, доктор биологических наук, профессор, академик РАН ФГБУН «Институт физиологии им. И.П. Павлова» РАН, Российская Федеpация, 199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6

Введение. В последние годы вызывают интерес и активно изучаются мутации, ассоциированные с генами Toll-подобных рецепторов (TLRs). Возникающий интерес связан с выявлением множества ассоциаций между полиморфизмом TLRs и развитием патологических состояний. В результате точечных мутаций может возникнуть явление, получившее название «однонуклеотидный полиморфизм» (SNP – Single Nucleotide Polymorphism), представляющее собой отличия последовательности ДНК размером в 1 нуклеотид в геноме между участками хромосом. Доказано, что в результате возникновения SNPs в генах TLRs происходит нарушение функционирования некоторых ключевых сигнальных путей и повышается риск развития аутоиммунных, онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний. Цель исследования. Рассмотрено современное состояние проблемы, в частности обобщены представленные в литературе сведения о роли полиморфизма генов Toll-подобных рецепторов в возникновении ряда заболеваний пищеварительной системы. Результаты. Проведенный анализ исследований, посвященных изучению природы SNPs и их роли в организме, позволил установить некоторые функциональные последствия полиморфизмов в генах TLRs. Связь SNPs с восприимчивостью к инфекционным и воспалительным заболеваниям желудочно-кишечного тракта в ряде случаев установлена клинически. Значительное число работ посвящено выявлению ассоциаций SNPs Toll-подобных рецепторов с возникновением злокачественных новообразований. Заключение. В настоящее время еще не удалось установить точный механизм воспалительного ответа, приводящего к раку, однако полученные данные свидетельствуют об участии TLRs в воспалительном ответе и возможности его модификации через SNPs, что в свою очередь, способно изменять течение опухолевого процесса. Можно надеяться, что дальнейшие исследования в данной области позволят получить больше информации о влиянии однонуклеотидных полиморфизмов на гены с целью прогнозирования и профилактики заболеваний на основе маркеров геномного риска, а также помогут наметить новые пути в диагностике и лечении рака с использованием генной терапии.
Ключевые слова: 
полиморфизм генов, мутации, канцерогенез
Для цитирования: 
Дворникова К.А., Быстрова Е.Ю., Платонова О.Н., Ноздрачев А.Д. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ И АССОЦИИРОВАННЫЕ С НИМ ЗАБОЛЕВАНИЯ. Молекулярная медицина, 2019; (6): -https://doi.org/10.29296/24999490-2019-06-02
Список литературы: 
  1. Hold G.L., Berry S., Saunders K.A. et al. The TLR4 D299G and T399I SNPs are constitutively active to up-regulate expression of TRIF dependent genes. PLoS. ONE. 2014; 9: e111460. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0111460
  2. Ashton K.A., Proietto A., Otton G. et al. Toll-like receptor (TLR) and nucleosome-binding oligomerization domain (NOD) gene polymorphisms and endometrial cancer risk. BMC Cancer. 2010; 10: 382. https://doi.org/10.1186/1471-2407-10-382
  3. Trejo-de la O., Hernandez-Sancen P., Maldonado-Bernal C. Relevance of single-nucleotide polymorphisms in human TLR genes to infectious and inflammatory diseases and cancer. Genes and Immunity. 2014; 15: 199–209. https://doi.org/10.1038/gene.2014.10
  4. El-Omar E.M., Hold G.L. Polymorphisms in Toll-like receptor genes and risk of cancer. Oncogene. 2008; 27: 244–52. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210912
  5. Medvedev A.E. Toll-Like Receptor Polymorphisms, Inflammatory and Infectious Diseases, Allergies, and Cancer. Journal of Interferon & Cytokine Research. 2013; 33 (9): 467–84. https://doi.org/10.1089/jir.2012.0140
  6. Филиппова Л.В., Быстрова Е.Ю., Малышев Ф.С., Платонова О.Н., Ноздрачев А.Д. Экспрессия паттерн-распознающих рецепторов ноцицептивными метасимпатическими нейронами. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 159 (2): 209–13. [Filippova L.V., Bystrova E.Ju., Malyshev F.S., Platonova O.N., Nozdrachev A.D. Expression of pattern-recognizing receptors by nociceptive metasympathetic neurons. Bjulleten’ jeksperimental’noj biologii i mediciny. 2015; 159 (2): 209–13 (in Russian)]
  7. Филиппова Л.В., Малышев Ф.С., Быкова А.А., Ноздрачев А.Д. Экспрессия толл-подобных рецепторов 4 в нервных сплетениях двенадцатиперстной, тощей и ободочной кишки крысы. Доклады Академии наук. 2012; 445 (3): 353. [Filippova L.V., Malyshev F.S., Bykova A.A., Nozdrachev A.D. Expression of Toll-like receptors 4 in the nerve plexuses of the duodenal, jejunum and colon of the rat. Doklady Akademii nauk. 2012; 445 (3): 353 (in Russian)]
  8. Шпанская А.А., Платонова О.Н., Быстрова Е.Ю. Влияние ингибирования рецептора TLR4 на экспрессию ноцицептивного рецептора TRPV1 в энтеральных нейронах толстой кишки крысы. В книге: Современные аспекты интегративной физиологии. Материалы Всероссийской молодежной конференции с международным участием. Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН. 2018: 120–1. [Shpanskaja A.A., Platonova O.N., Bystrova E.Ju. Effect of TLR4 receptor inhibition on expression of the nociceptive TRPV1 receptor in rat colon enteric neurons. In the book: Modern aspects of integrative physiology. Materials All-Russian youth conference with international participation. Institute of Physiology I.P. Pavlova RAN. 2018: 120–1 (in Russian)]
  9. Бережная Н.М. Toll-like рецепторы и онкогенез. Онкология. 2013; 15 (2): 76–87. [Berezhnaja N.M. Toll-like receptors and oncogenesis. Oncology. 2013; 15 (2): 76–87 (in Russian)]
  10. Chuang T., Ulevitch R.J. Identification of hTLR10: a novel human Toll-like receptor preferentially expressed in immune cells. Biochim. Biophys. Acta. 2001; 1518: 157–61. https://doi.org/10.1016/S0167-4781(00)00289-X.
  11. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Three novel mammalian toll-like receptors: gene structure, expression, and evolution. Eur. Cytokine Network. 2000; 11: 362–71.
  12. Hold G.L., Smith M.G., McLean M.H. et al. Innate immune response gene polymorphisms and their role in H-pylori-induced gastric cancer. Gastroenterology. 2006; 130 (A61).
  13. Pirie F.J., Pegoraro R., Motala A.A. et al. Toll-like receptor 3 gene polymorphisms in South African blacks with type 1 diabetes. Tissue Antigens. 2005; 66: 125–30. https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.2005.00454.x
  14. Theodoropoulos G.E., Saridakis V., Karantanos T. et al. Toll-like receptor gene polymorphisms may confer increased susceptibility to breast cancer development. Breast. 2012; 21: 534–8. https://doi.org/10.1016/j.breast.2012.04.001
  15. Ueta M., Sotozono C., Inatomi T. et al. Toll-like receptor 3 gene polymorphisms in Japanese patients with Stevens–Johnson syndrome. Br. J. Ophthalmol. 2007; 91: 962–5. https://doi.org/10.1136/bjo.2006.113449
  16. Понасенко А.В., Кутихин А.Г., Хуторная М.В., Южалин А.Е., Рутковская Н.В., Головкин А.С., Барбараш Л.С. Связь полиморфизмов генов системы TLR с риском развития инфекционного эндокардита. Медицина в Кузбассе. 2015; 4: 4–10. [Ponasenko A.V., Kutikhin A.G., Khutornaya M.V., Yuzhalin A.E., Rutkovskaya N.V., Golovkin A.S., Barbarash L.S. Polymorphisms within the genes encoding Toll-like receptors and risk of infective endocarditis. Medicine in Kuzbass (Kemerovo). 2015; 14: 4–10 (in Russian)]]
  17. Johnson C.M., Lyle E.A., Omueti K.O. et al. Cutting edge: a common polymorphism impairs cell surface trafficking and functional responses of TLR1 but protects against leprosy. J. Immunol. 2007; 178: 7520–4. https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.12.7520
  18. Hawn T.R., Misch E.A., Dunstan S.J. et al. A common human TLR1 polymorphism regulates the innate immune response to lipopeptides. Eur. J. Immunol. 2007; 37: 2280–9. https://doi.org/10.1002/eji.200737034
  19. Franchimont D., Vermeire S., El Housni H. et al. The toll-like receptor (TLR)-4 Asp299gly polymorphism is associated with Crohn’s disease and ulcerative colitis. Gut. 2004; 53: 987–92. https://doi.org/10.1136/gut.2004.051383
  20. Hold G.L., Rabkin C.S., Chow W.H. et al. A functional polymorphism of toll-like receptor 4 gene increases risk of gastric carcinoma and its precursors. Gastroenterology. 2007; 132: 905–12. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2006.12.026
  21. Kiechl S., Lorenz E., Reindl M. et al. Toll-like receptor 4 polymorphisms and atherogenesis. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 185–92. https://doi.org/10.1056/NEJMoa012673
  22. Ohto U., Yamakawa N., Akashi-Takamura S. et al. Structural analyses of human Toll-like receptor 4 polymorphisms D299G and T399I. J. Biol. Chem. 2012; 287: 40611–7. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.404608
  23. Bochud P.Y., Hersberger M., Taffe P. et al. Polymorphisms in Toll-like receptor 9 influence the clinical course of HIV-1 infection. AIDS. 2007; 21: 441–6. https://doi.org/10.1097/QAD.0b013e328012b8ac
  24. Mockenhaupt F.P., Hamann L., von Gaertner C. et al. Common polymorphisms of toll-like receptors 4 and 9 are associated with the clinical manifestation of malaria during pregnancy. J. Infect. Dis. 2006; 194: 184–8. https://doi.org/10.1086/505152.
  25. Pandey S., Mittal B., Srivastava M. et al. Evaluation of Toll-like receptor 3 (c.1377C/T) and 9 (G2848A) gene polymorphism in cervical cancer susceptibility. Mol. Biol. Rep. 2011; 38: 4715–21. https://doi.org/10.1007/s11033-010-0607-z
  26. Su B., Ceponis P.J., Lebel S. et al. Helicobacter pylori activates Toll-like receptor 4 expression in gastrointestinal epithelial cells. Infect. Immun. 2003; 71: 3496–502. https://doi.org/10.1128/IAI.71.6.3496-3502.2003
  27. Pasare C., Medzhitov R. Toll-like receptors: linking innate and adaptive immunity. Adv. Exp. Med. Biol. 2005; 560; 11–8. https://doi.org/10.1016/j.micinf.2004.08.018
  28. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signaling. Nat. Rev. Immunol. 2004; 4: 499–511. https://doi.org/10.1038/nri1391
  29. Chow J.C., Young D.W., Golenbock D.T. et al. Toll-like receptor-4 mediates lipopolysaccharide-induced signal transduction. J. Biol. Chem. 1999; 274: 10689–92. https://doi.org/10.1074/jbc.274.16.10689
  30. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity. Int. Immunol. 2005; 17: 1–14. https://doi.org/10.1093/intimm/dxh186
  31. Hold G.L., Smith M.G., McColl K.E., El-Omar E.M. A functional Toll-like receptor 4 polymorphism increases the risk of H. pylori-induced pre-malignant changes in the stomach. Gastroenterology. 2003; 124: 18–25.
  32. Kato I., Canzian F., Plummer M. et al. Polymorphisms in genes related to bacterial lipopolysaccharide/peptidoglycan signaling and gastric precancerous lesions in a population at high risk for gastric cancer. Dig. Dis. Sci. 2007; 52: 254–61.
  33. Arbour N.C., Lorenz E., Schutte B.C. et al. TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans. Nat. Genet. 2000; 25: 187–91. https://doi.org/10.1038/76048
  34. Lorenz E., Frees K.L., Schwartz D.A. Determination of the TLR4 genotype using allele-specific PCR. Biotechniques. 2001; 31: 22–4. https://doi.org/10.2144/01311bm01
  35. Lorenz E., Mira J.P., Frees K.L., Schwartz D.A. Relevance of mutations in the TLR4 receptor in patients with gramnegative septic shock. Arch. Intern. Med. 2002; 162: 1028–32. https://doi.org/10.1001/archinte.162.9.1028
  36. Higgins S.C., Lavelle E.C., McCann C. et al. Toll-like receptor 4-medi ated innate IL-10 activates antigen-specific regulatory T cells and confers resistance to Bordetella pertussis by inhibiting inflammatory pathology. J. Immunol. 2003; 171: 3119–27. https://doi.org/10.4049/jimmunol.171.6.3119
  37. Albiger B., Dahlberg S., Henriques-Normark B., Normark S. Role of the innate immune system in host defence against bacterial infections: focus on the Toll-like receptors. J. Intern. Med. 2007; 261: 511–28. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2007.01821.x
  38. Peek Jr. R.M., Blaser M.J. Helicobacter pylori and gastrointestinal tract adenocarcinomas. Nat. Rev. Cancer. 2002; 2: 28–37. https://doi.org/10.1038/nrc703
  39. Savage S.A., Hou L., Lissowska J. et al. Interleukin-8 Polymorphisms Are Not Associated with Gastric Cancer Risk in a Polish Population. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006; 15: 589–91. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-05-0887
  40. Segal E.D., Lange C., Covacci A. et al. Induction of host signal transduction pathways by Helicobacter pylori. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997; 94: 7595–9. https://doi.org/10.1073/pnas.94.14.7595
  41. Suerbaum S., Michetti P. Helicobacter pylori infection. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1175–86. https://doi.org/10.1056/NEJMra020542
  42. Pandey N., Chauhan A., Neeraj J. TLR4 Polymorphisms and Expression in Solid Cancers. Molecular Diagnosis & Therapy. 2018; 22: 683–702. https://doi.org/10.1007/s40291-018-0361-9
  43. Sanduleanu S., Jonkers D., De Bruine A. et al. Double gastric infection with Helicobacter pylori and non-Helicobacter pylori bacteria during acid-suppressive therapy: increase of pro-inflammatory cytokines and development of atrophic gastritis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2001; 15: 1163–75. https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2001.01029.x
  44. Wu M.S., Cheng T.Y., Shun C.T. et al. Functional polymorphisms of CD14 and Toll-like receptor 4 in Taiwanese Chinese with Helicobacter pylori-related gastric malignancies. Hepato-Gastroenterology. 2006; 53: 807–10.
  45. Junjie X., Songyao J., Minmin S. et al. The association between Toll-like receptor 2 single-nucleotide polymorphism and hepatocellular carcinoma susceptibility. BMC Cancer. 2012; 12: 57. https://doi.org/10.1186/1471-2407-12-57
  46. Yang C.A., Scheibenbogen C., Bauer S. et al. A frequent Toll-like receptor 1 gene polymorphism affects NK- and T-cell INF-g production and is associated with Helicobacter pylori-induced gastric disease. Helicobacter. 2013; 18: 13–21.
  47. Omueti K.O., Mazur D.J., Thompson K.S. et al. The polymorphism P315L of human toll-like receptor 1 impairs innate immune sensing of microbial cell wall components. J. Immunol. 2007; 178: 6387–94. https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.10.6387
  48. Sun J., Wiklund F., Zheng S.L. et al. Sequence variants in Toll-like receptor gene cluster (TLR6–TLR1–TLR10) and prostate cancer risk. J. Natl. Cancer Inst. 2005; 97: 525–32. https://doi.org/10.1093/jnci/dji070
  49. Pierik M., Joossens S., Van Steen K. et al. Toll-like receptor-1, -2, and -6 polymorphisms influence disease extension in inflammatory bowel diseases. Inflamm. Bowel. Dis. 2006; 12: 1–8.