ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭКЗОГЕННЫХ ГИСТОНОВ И КАТИОННЫХ ПЕПТИДОВ В МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОТЕХНОЛОГИИ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2020-02-01

А.Д. Ноздрачев(1, 2), доктор биологических наук, профессор, академик РАН, О.А. Горюхина(2), кандидат биологических наук, С.В. Мартюшин(3), кандидат химических наук, И.В. Мищенко(2) 1-ФГБУН «Институт физиологии им. И.П. Павлова» РАН, Российская Федеpация, 199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6; 2-ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федеpация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная 7–9; 3-ФГУП «Государственный НИИ особо чистых биопрепаратов» ФМБА России, Российская Федеpация, 197110, Санкт-Петербург, ул. Пудожская, д. 7 E-mail: [email protected]

В обзоре рассмотрены перспективы создания транспортных систем на основе гистонов для доставки терапевтических агентов, которые самостоятельно не проходят через клеточные мембраны и тканевые барьеры. Суммированы представленные в литерату- ре и собственные данные, касающиеся мукоадгезивной системы доставки белковых терапевтических агентов, включенных в состав наносфер, в процессе их получения на основе декстрана. Подобные мукоадгезивные системы, содержащие гистоны, иммобилизован- ные на поверхности таких резорбируемых наносфер, могут быть использованы для сайт-специфической доставки включенного белка к мишеням (органу или ткани) при интраназальном введении. Повышение мукоадгезивных свойств декстрановых наносфер диаметром 100–200 нм, покрытых гистонами, происходит за счет электростатического взаимодействия положительно заряженных гистонов с отрицательно заряженной сиаловой кислотой муцинов, которые присутствуют в слизистом слое обонятельной слизистой оболочки, что приводит к ассоциации наносфер со слизистым слоем в течение продолжительного периода. Высвобождение белка при резорбции наносфер может происходить в слизистом слое, из которого белок будет абсорбироваться параклеточно или трансклеточно в под- лежащий эпителий слизистой оболочки. Дальнейшее поступление белка может осуществляться по обонятельному эпителиальному маршруту с помощью аксоплазматического транспорта по волокнам обонятельных нейронов в обонятельные луковицы, а из них – с по- мощью нейрональных проводящих путей в центральную нервную систему. Гистоны, иммобилизованные на микросферах, также могут быть использованы для модификации поверхностей, предназначенных для культивирования клеток, способствуя адгезии, пролиферации и формированию сети клеточных структур за счет одновременного взаимодействия клеток с несколькими микросферами. Они могут применяться в качестве компонентов при создании трехмерных пористых матриц, предназначенных для формирования в них тканепо- добных клеточных структур in vitro.
Для цитирования: 
Ноздрачев А.Д., Горюхина О.А., Мартюшин С.В., Мищенко И.В. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭКЗОГЕННЫХ ГИСТОНОВ И КАТИОННЫХ ПЕПТИДОВ В МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОТЕХНОЛОГИИ. Молекулярная медицина, 2020; (2): -https://doi.org/10.29296/24999490-2020-02-01
Список литературы: 
  1. Бредбери М. Концепция гематоэнцефа- лического барьера. Перевод с англ. М.: Медицина, 1983; 480. [Bradbury M. The Concept of a Blood-Brain Barrier. Perevod s angl. M.: Medicina, 1983; 480 (In Russian)]
  2. Мищенко В.А., Горюхина О.А. Структура, проницаемость гематоэнцефалического барьера и перспективы доставки через него лекарственных средств. Журн. невро- патол. и психиатр. 1996; 96 (4): 116–20. [Mishchenko V.A., Goryukhina O.A., The structure and permeability of the hemato-encephalic bar- rier and the prospects for drug delivery across it. Zh Nevrol Psikhiatr. 1996; 96 (4): 116–20 (In Russian)]
  3. Pardridge W.M. Drug delivery to the brain. J. Cerebral Blood Flow Metabol. 1997; 17: 713–31.
  4. Bickel U., Yoshikawa T., Pardridge W.M. Delivery of peptides and proteins through the blood- brain barrier. Adv Drug Deliv Rev. 2001; 46 (1–3): 247–79.
  5. Pardeshi C.V., Belgamwar V.S. Direct nose to brain drug delivery via integrated nerve path- ways bypassing the blood-brain barrier: an excellent platform for brain targeting. Expert Opin Drug Deliv. 2013; 10 (7): 957–72.
  6. Привалова А.М., Гуляева Н.В., Букреева Т.В. Интраназальное введение – перспективный способ доставки лекарственных веществ в мозг. Нейрохимия. 2012; 29 (2): 93–105. [Privalova A.M., Bukreeva T.V., Gulyaeva N.V. Intranasal Administration: A prospective drug delivery route to the brain. Nejrohimija. 2012; 29 (2): 93–105 (In Russian)]
  7. Dhuria S.V., Hanson L.R., Frey W.H. 2nd. Intra- nasal delivery to the central nervous system: mechanisms and experimental considera- tions. J. Pharm Sci. 2010; 99 (4): 1654–73.
  8. Bourganis V., Kammona O., Alexopoulos A., Ki- parissides C. Recent advances in carrier medi- ated nose-to-brain delivery of pharmaceutics. Eur. J. Pharm Biopharm. 2018; 128: 337–62.
  9. Crowe T.P., Greenlee M.H.W., Kanthasamy A.G., Hsu W.H. Mechanism of intranasal drug delivery directly to the brain. Life Sci. 2018; 195: 44–52.
  10. Li Y., Field P.M., Raisman G. Olfactory en- sheathing cells and olfactory nerve fibroblasts maintain continuous open channels for regrowth of olfactory nerve fibres. Glia. 2005; 52 (3): 245–51
  11. Lochhead J.J., Thorne R.G. Intranasal delivery of biologics to the central nervous system. Adv Drug Deliv Rev. 2012; 64 (7): 614–28.
  12. Mythri G., Kavitha K., Rupesh Kumar M., Sd. Jagadeesh Singh. Novel Mucoadhesive Poly- mers. A Review J. of Applied Pharmaceutical Science. 2011; 1 (8): 37–42.
  13. Illum L. Nanoparticulate systems for nasal de- livery of drugs: a real improvement over simple systems? J. Pharm Sci. 2007; 96 (3): 473–83.
  14. Perez-Vilar J., Mabolo R. Gel-forming mucins. Notions from in vitro studies. Histol Histopathol. 2007; 22 (4): 455–64.
  15. Khutoryanskiy V.V. Advances in mucoadhe- sion and mucoadhesive polymers. Macromol Biosci. 2011; 11 (6): 748–64.
  16. Illum L. Is nose-to-brain transport of drugs in man a reality? J. Pharm Pharmacol. 2004; 56 (1): 3–17.
  17. Hillaireau H., Couvreur P. Nanocarriers’ entry into the cell: relevance to drug delivery. Cell. Mol. Life Sci. 2009; 66 (17): 2873–96.
  18. Rejman J., Oberle V., Zuhorn I.S., Hoekstra D. Size- dependent internalization of particles via the pathways of clathrin- and caveolae-mediated endocytosis. Biochem J. 2004; 377 (1): 159–69.
  19. Harush-Frenkel O., Debotton N., Benita S., Altschuler Y. Targeting of nanoparticles to the clathrin-mediated endocytic pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 353 (1): 26–32.
  20. Mistry A., Glud S.Z., Kjems J., Randel J., Howard K.A., Stolnik S., Illum L. Effect of physicochemi- cal properties on intranasal nanoparticle transit into murine olfactory epithelium. J. Drug Target. 2009; 17 (7): 543–52.
  21. Mistry A., Stolnik S., Illum L. Nanoparticles for direct nose-to-brain delivery of drugs. Int J. Pharm. 2009; 379 (1): 146–57.
  22. Mistry A., Stolnik S., Illum L. Nose-to-Brain Delivery: Investigation of the Transport of Nanoparticles with Different Surface Charac- teristics and Sizes in Excised Porcine Olfactory Epithelium. Mol. Pharm. 2015; 12 (8): 2755–66.
  23. Samaridou E., Alonso M.J. Nose-to-brain pep- tide delivery. The potential of nanotechnology. Bioorg Med Chem. 2018; 26 (10): 2888–905.
  24. Rothbard J.B., Jessop T.C., Lewis R.S., Murray B.A., Wender P.A. Role of membrane potential and hydrogen bonding in the mechanism of translocation of guanidinium-rich peptides into cells. J. Am. Chem Soc. 2004; 126 (31): 9506–7.
  25. Gump J.M., Dowdy S.F. TAT transduction: the molecular mechanism and therapeutic pros- pects. Trends Mol. Med. 2007; 13 (10): 443–8.
  26. Xia H., Gao X., Gu G., Liu Z., Zeng N., Hu Q., Song Q., Yao L., Pang Z., Jiang X., Chen J., Chen H. Low molecular weight protamine- functionalized nanoparticles for drug delivery to the brain after intranasal administration. Biomaterials. 2011; 32 (36): 9888–98.
  27. Nakase I., Takeuchi T., Tanaka G., Futaki S. Methodological and cellular aspects that govern the internalization mechanisms of arginine-rich cell-penetrating peptides. Adv Drug Deliv Rev. 2008; 60 (4–5): 598–607.
  28. Mitchell D.J., Kim D.T., Steinman L., Fathman C.G., Rothbard J.B. Polyarginine enters cells more efficiently than other polycationic homopolymers. J. Pept Res. 2000; 56 (5): 318–25.
  29. Cronican J.J., Beier K.T., Davis T.N., Tseng J.C., Li W., Thompson D.B., Shih A.F., May E.M., Cepko C.L., Kung A.L., Zhou Q., Liu D.R. A class of human proteins that deliver functional proteins into mammalian cells in vitro and in vivo. Chem Biol. 2011; 18 (7): 833–8.
  30. Isenberg I. Histones. Ann. Rev. Biochem. 1979; 48: 159–91.
  31. Minuth W.W., Strehl R., Schumacher K. In: Tissue engineering: essentials for daily laboratory work. Wiley-VCH Verlag GmbH&Co KGaA. 2005; 314.
  32. Changjun Mu, Heng Liu, Guo-Chang Zheng. Модификации и варианты гистонов: их роль в организации хроматина. Молекулярная биология. 2007; 41 (3): 395–407. [Changjun Mu, Heng Liu, Guo-Chang Zheng. The modification and variants of histone. Molekuljarnaja biologija. 2007; 41 (3): 395–407 (In Russian)]
  33. Goryukhina O.A., Martyushin S.V., Pinaev G.P. On the possible use of exogenous histones in cell technology. Cell Biol Int. 2011; 35 (12): 1189–93.
  34. Ашмарин И.П., Ждан-Пушкина С.М., Кокря- ков В.И., Самедов А.Ш., Антонова С.Н. Анти- бактериальные и антивирусные функции основных белков клетки и перспективы практического их использования. Известия Академии Наук СССР. 1972; 4: 502–8. [Ashmarin I.P., Zhdan-Pushkina S.M., Kokryakov V.I., Samedov A.Sh., Antonova S.N. Antibacte- rial and antiviral functions of the cell basic proteins and the perspectives for their practi- cal application. Izv Akad Nauk SSSR Biol. 1972; 4: 502–8 (In Russian)]
  35. Kawasaki H., Iwamuro S. Potential roles of his- tones in host defence as antimicrobial agents. Infect. Disord. Drug. Targets. 2008; 8: 195–205.
  36. Горюхина О.А, Леонтьева Г.Ф., Кашкин А.П. Некоторые антигенные свойства препарата тотального гистона тимуса теленка. Журн. микробиол. эпидемиол. иммунол. 1978; 11: 91–6. [Goryukhina O.A., Leontieva G.F., Kashkin A.P. Some antigenic properties of the total histone of calf thymus preparation. Zh Mikrobiol Epide- miol Immunobiol. 1978; 11: 91–6 (In Russian)]
  37. Pisetsky D.S. Antinuclear antibodies in rheumatic disease: a proposal for a function-based clas- sification. Scand J. Immunol. 2012; 76 (3): 223–8.
  38. Muller S. Histone antibodies. In: Autoanti- bodies, 3rd Edition San Amsterdam, Boston, Heidelberg, London, New York ,Oxford, Paris, San Diego, San Francisko, Singapore, Sydney, Tokyo. Elsevier. 2014; Ch. 20: 195–201.
  39. Ryser H.J., Hancock R. Histones and basic poly- amino acids stimulate the uptake of albumin by tumor cells in culture. Science. 1965; 150: 501–3.
  40. Hariton-Gazal E., Rosenbluh J., Graessmann A., Gilon C., Loyter A. Direct translocation of histone molecules across cell membranes. J. Cell Sci. 2003; 116 (22): 4577–86.
  41. Mishchenko I.V., Goryukhina O.A. Permeability of blood-brain barrier to cationic proteins (Physiology department of Saint-Petersburg State University, Russia). In: XXXIII International Congress of Physiological Sciences St. Peters- burg. 1997; P070.32.
  42. Горюхина О.А., Илюк Р.Д., Мищенко И.В. Сравнительное исследование поступления экзогенного гистона в паренхиму головного мозга крыс. Бюлл. экспер. биол. мед. 2000; 130 (7): 63–6. [Goryukhina O.A., Ilyuk R.D., Mishchenko I.V. Comparative study of the transport of an exog- enic histone into the rat brain parenchyma. Byull Eksper Biol Med. 2000; 130: 63–6 (In Russian)]
  43. Гладышева О.С., Троицкая В.Т., Абрамова Н.Н., Ревитин В.Г., Горюхина О.А., Аль-Суфи Д. Сравнительное исследование транс- порта экзогенного радиоактивного гистона при различных способах введения. Бюлл. Экспер. Биол. Мед. 1994; 117 (5): 484–6. [Gladysheva O.S., Troitskaia V.T., Abramova N.N., Revitin V.G., Goryukhina O.A., D Al’-Sufi. Com- parative study of the transport of exogenousradioactive histone after different methods of administration. Biulleten’ eksperimental’noi bi- ologii i meditsiny. 1994; 117 (5): 484–6 (In Russian)]
  44. Гладышева О.С., Горюхина O.A., Троицкая В.Т. Влияние препарата эндогенного гистона на внутривидовую агрессию самцов мышей при различных способах его введения. Бюлл. Экспер. Биол. Мед. 1995; 120 (9): 271–2. [Gladysheva O.S., Goryukhina O.A., Troitskaia V.T. Effect of an exogenous histone substance administered by different routes on intraspe- cies aggression in male mice. Biulleten’ eksperimental’noi biologii i meditsiny. 1995; 120 (9): 271–2 (In Russian)]
  45. Матюшичев В.Б., Горюхина О.А., Немцова Н.Н. Получение и некоторые свойства ковалентных конъюгатов суммарного гистона с канамици- ном. Вопр. мед. химии. 1995; 41 (2): 8–11. [Matyushichev V.B., Goryukhina O.A., Nemt- sova N.N. Production and some properties of covalently-bound conjugates of total histone and canamycine. Vopr Med Khim. 1995; 41: 8–11 (In Russian)]
  46. Горюхина О.А., Мартюшин С.В., Блинова М.И., Полянская Г.Г., Черепанова О.А., Пина- ев Г.П. Культивирование клеток на микро- сферах, покрытых гистонами. Цитология. 2010; 52 (1): 12–23. [Goryukhina O.A., Martyushin S.V., Blinova M.I., Poljanskaya G.G., Cherepanova O.A., Pinaev G.P. Cell cultivation on microspheres coupled with histones. Citologija. 2010; 52 (1): 12–23 (In Russian)]
  47. Горюхина О.А., Мартюшин С.В., Пинаев Г.П. Способ получения трехмерных матриц для тканеподобных структур из клеток животного происхождения. 2010. Патент на изобрете- ние №2396342 С1. Российская Федерация. [Goryukhina O.A., Martyushin S.V., Pinaev G.P. The method for producing three-dimensional matrices for tissue-like structures from cells of animal origin. 2010, Patent 2396342 C1, Rus- sian Federation (In Russian)]
  48. Marasini N., Skwarczynski M., Toth I. Intranasal delivery of nanoparticle-based vaccines. Ther Deliv. 2017; 8 (3): 151–67.
  49. Ноздрачев А.Д., Горюхина О.А., Мартюшин С.В., Мищенко И.В. Способ получения натив- ного белка пролонгирующего действия в со- ставе полимерных наносфер и резорбируе- мых микросфер для доставки. 2018. Патент на изобретение №2647466 C1. Российская Фе- дерация. Патент на изобретение №201700521 A2. Евразийсоке патентное ведомство. 2018. [Nozdrachev A.D., Goryukhina O.A., Martyushin S.V., Mishchenko I.V. The method of obtaining native protein with prolonged action in the com- position of polymer nanospheres and resorbable microspheres for delivery. 2018. Patent 2647466 C1, Russian Federation. Patent №201700521 A2. Eurasian patent organizasion. 2018 (In Russian)]
  50. Ноздрачев А.Д., Горюхина О.А., Мартюшин С.В., Мищенко И.В. Способ получения полимерных наносфер для направленной доставки к ткани-мишени. 2019. Подана заявка на изобретение в Федеральный институт промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуаль- ной собственности (Роспатент) на выдачу патента Российской Федерации на изобре- тение. Дата поступления заявки 13.06.2019. Регистрационный номер №2019118349. [Nozdrachev A.D., Goryukhina O.A., Martyushin S.V., Mishchenko I.V. The method of obtaining of polymer nanospheres for site-specific deliveryto target tissue. Application for patent issuance №2019118349, 13.06.2019. 2019. (In Russian)]