НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И БИОМЕДИЦИНСКИЕ КЛЕТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ: АКТУАЛЬНОСТЬ, НАПРАВЛЕНИЯ И ПРОБЛЕМЫ РАЗРАБОТКИ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2020-04-02

Е.О. Кожевникова, кандидат биологических наук, Е.В. Мельникова, кандидат биологических наук, О.А. Рачинская, кандидат биологических наук, И.С. Семенова, кандидат биологических наук, В.А. Меркулов, доктор медицинских наук ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация 127051, Москва, Петровский бульвар, 8, стр. 2 E-mail: kukanova@expmed.ru

Прогресс в области клинических исследований и медицины способствовал существенному снижению смертности в мире. Политика развитых стран в настоящее время направлена на увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества. Как следствие, современный мир уже столкнулся с проблемами старения и возрастных заболеваний. Нейродегенеративные заболевания являются одной из основных медицинских проблем, свойственных для «стареющей» популяции людей. В качестве одного из направлений разработки новых подходов лечения нейродегенеративных заболеваний рассматриваются стволовые клетки в составе биомедицинских клеточных продуктов (препаратов на основе жизнеспособных клеток человека), которые могли бы оказывать регенерирующую функцию на нейроны головного и спинного мозга или использоваться для заместительной терапии. В работе описываются особенности использования и разработки препаратов на основе стволовых клеток, перспективных для лечения таких нейродегенеративных заболеваний, как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и латеральный амиотрофический склероз, а также проводимые в мире клинические исследования с использованием мезенхимальных стволовых клеток из пуповинной крови, костного мозга, нейрональных и эмбриональных стволовых клеток для лечения нейродегенеративных заболеваний. В настоящее время проводимые клинические исследования препаратов на основе жизнеспособных клеток человека для лечения нейродегенеративных заболеваний преимущественно характеризуются доказанной безопасностью их применения и проявляемой специфической активностью на уровне иммуномодулирующего эффекта. Учитывая ранние стадии клинических исследований с участием ограниченного количества пациентов, преимущественно, в одноцентровой локализации, данные по эффективности использования регенеративного потенциала стволовых клеток для лечения нейродегенеративных заболеваний предстоит получить в будущем.
Ключевые слова: 
стволовые клетки

Список литературы: 
  1. Commission Regulation (EC) No. 507/2006.
  2. Иллариошкин C.H. Ранняя диагностика нейродегенеративных заболеваний. Нервы. 2008; 1: 11–3. [Early diagnosis of neurodegenerative diseases. Illarioshkin S.N. Nervs. 2008; 1: 11–3 (in Russian)]
  3. Сайт European Medicine Agency [Электронный ресурс]. Defining unmet medical need. 2019. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/presentation/presentation-defining-unmet-medical-need-jstokx_en.pdf.
  4. Сайт World Health Organization [Электронный ресурс]. New WHO guidelines promote healthy lifestyle to reduce risk of dementia. 2019. URL: http://www.euro.who.int/ru/health-topics/Life-stages/healthy-ageing/news/news/2019/05/new-who-guidelines-promote-healthy-lifestyle-to-reduce-risk-of-dementia.
  5. Summary basis for regulatory action – YESCARTA [Электронный ресурс]. Food and Drug Administration. 2017. URL: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM584335.pdf (дата обращения 17.10.2018).
  6. Summary of product characteristics. Holoclar (EMA/6865/2015) [Электронный ресурс]. European Medicines Agency. 2015. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002450/WC500183404.pdf (дата обращения 06.02.2018).
  7. Summary basis for regulatory action – KYMRIAH [Электронный ресурс]. Food and Drug Administration, 2018. URL: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM606836.pdf (дата обращения 17.10.2018).
  8. Васильев Р.Г., Грицык В.Ф., Литвинова Л.С., Родниченко А.Е., Губарь О.С., Шуплецова В.В. Постнатальные мультипотентные стволовые/прогениторные клетки – производные нервного гребня: трансляция в клиническую практику. Гены и Клетки. Материалы III национального конгресса по регенеративной медицине. Москва, (ноябрь 2017 г.); XII (3): 35. [Vasilyev R.G., Gritsyk V.F., Litvinova L.S., Rudnichenko A.E., Gubar O.S., Shupletsova V.V. Postnatal multipotent stem/progenitor cells – derived neural crest: translation into clinical practice. Genes and Cells. Proceedings of the III national Congress on regenerative medicine Moscow. 2017; XII (3): 35 (in Russian]
  9. Summary of product characteristics. Strimvelis (EMA/CHMP/249031/2016) [Электронный ресурс]. European Medicines Agency. 2016. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003854/WC500208199.pdf (дата обращения 29.08.2018).
  10. Федеральный закон от 23.06.2016 № ФЗ-180 «О биомедицинских клеточных продуктах». [Federal law No. FZ-180 of 23.06.2016 «About biomedical cell products» (in Russian)]
  11. Сайт Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева (Москва). URL: http://www.fnkc.ru/index.jsp?load=news&year=2018&month=7&id=153. [Website of the national medical research center of pediatric Hematology, Oncology and immunology named after Dmitry Rogachev (Moscow) (in Russian)]
  12. BIOCAD инвестирует $26 млн в инфраструктуру создания генно-терапевтических препаратов [Электронный ресурс]. 2018. URL: https://gmpnews.net/2018/05/biocad-will-invest-26-million-in-infrastructure-for-gene-therapies-development/. [BIOCAD invests $26 million in the infrastructure for the creation of gene therapy drugs [Electronic resource]. 2018 (in Russian)]
  13. Пономарева А.С., Сургученко В.А., Можейко Н.П., Ильинский И.М., Севастьянов В.И. Использование мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани человека и биополимерных матриксов для тканеинженерной конструкции хряща. Цитология. 2011; 53 (9): 743.
  14. [The use of human adipose tissue mesenchymal stromal cells and biopolymer matrices for tissue engineering design of cartilage. Ponomareva A.S., Sorochenko V.A., Mozheiko N.P. Ilinskiy I.M., Sevastianov V.I. Cytology. 2011; 53 (9): 743 (in Russian)]
  15. Dauphinot V., Delphin-Combe F., Mouchoux C., Dorey A., Bathsavanis A., Makaroff Z., Rouch I., Krolak-Salmon P. Risk factors of caregiver burden among patients with Alzheimer’s disease or related disorders: a cross-sectional study. J. Alzheimers Diseases. 2015; 44 (3): 907–16.
  16. Hardy J. The amyloid hypothesis for Alzheimer’s disease: a critical reappraisal. J. Neurochemistry. 2009; 110 (4): 1129–34.
  17. Harper P., Bates G., Jones L. Huntington’s desease. New York: Oxford University Press, 2002; 558.
  18. Balestrino R., Schapira A.HV. Parkinson Disease. Eur J. Neurol. 2019. https://doi.org/10.1111/ene.14108. [Epub ahead of print].
  19. Benbrika S., Desgranges B., Eustache F., Viader F.. Cognitive, Emotional and Psychological Manifestations in Amyotrophic Lateral Sclerosis at Baseline and Overtime: A Review. Front Neurosci. 2019; 13: 951.
  20. Owens B. Multiple sclerosis. Nature. 2016; 540 (7631): 1.
  21. Santiago J., Potashkin J. A network approach to clinical intervention in neurodegenerative diseases. Trends in Molecular Medcine. 2014; 20: 694–703.
  22. Singh S., Srivastava A., Srivastava P., Dhuriya Y.K., Pandey A., Kumar D., Rajpurohit C.S. Advances in Stem Cell Research- A Ray of Hope in Better Diagnosis and Prognosis in Neurodegenerative Diseases. Front Mol. Biosci. 2016; 3: 72.
  23. Zhang F.-Q., Jiang J.-L., Zhang J.-T., Niu H., Fu X.-Q., Zeng L.-L. Current status and future prospects of stem cell therapy in Alzheimer’s disease. Neural Regen Res. 2019; 15 (2): 242–50.
  24. Mason A.R., Ziemann A., Finkbeiner S. Targeting the low-hanging fruit of neurodegeneration. Neurology. 2014; 83 (16): 1470–3.
  25. Yagi T., Kosakai A., Ito D., Okada Y., Akamatsu W., Nihei Y., Nabetani A., Ishikawa F., Arai Y., Hirose N., Okano H., Suzuki N. Establishment of induced pluripotent stem cells from centenarians for neurodegenerative disease research. PLoS One. 2012; 7: e41572.
  26. Yuewen Tang, Pei Yu, Lin Cheng. Current progress in the derivation and therapeutic application of neural stem cells. Cell Death Dis. 2017; 8 (10): e3108.
  27. Qu T., Brannen C.L., Kim H.M., Sugaya K. Human neural stem cells improve cognitive function of aged brain. Neuroreport. 2001; 12 (6): 1127–32.
  28. Chia-Yu Chang, Hsiao-Chien Ting, Ching-Ann Liu, Hong-Lin Su, Tzyy-Wen Chiou, Horng-Jyh Harn, Shinn-Zong Lin. Induced Pluripotent Stem Cells: A Powerful Neurodegenerative Disease Modeling Tool for Mechanism Study and Drug Discovery. Cell Transplant. 201; 27 (11): 1588–602.
  29. Fu-Qiang Zhang, Jin-Lan Jiang, Jing-Tian Zhang, Han Niu, Xue-Qi Fu, Lin-Lin Zeng. Current status and future prospects of stem cell therapy in Alzheimer’s disease. Neural regeneration research. 2019; 15 (2): 242–50.
  30. Wang Y.K., Zhu W.W., Wu M.H., Wu Y.H., Liu Z.X., Liang L.M., Sheng C., Hao J., Wang L., Li W., Zhou Q., Hu B.Y. Human Clinical-Grade Parthenogenetic ESC-Derived Dopaminergic Neurons Recover Locomotive Defects of Nonhuman Primate Models of Parkinson’s Disease. Stem Cell Reports. 2018; 11 (1): 171–82.
  31. Sugarman J. Human stem cell ethics: beyond the embryo. Cell Stem Cell. 2008; 2: 529–33.
  32. Hyun I., Lindvall O., Ahrlund-Richter L., Cattaneo E., Cavazzana-Calvo M., Cossu G., De Luca M., Fox I.J., Gerstle C., Goldstein R.A., Hermerén G., High K.A., Kim H.O., Lee H.P., Levy-Lahad E., Li L., Lo B., Marshak D.R., McNab A., Munsie M., Nakauchi H., Rao M., Rooke H.M., Valles C.S., Srivastava A., Sugarman J., Taylor P.L., Veiga A., Wong A.L., Zoloth L., Daley G.Q. New ISSCR guidelines underscore major principles for responsible translational stem cell research. Cell Stem Cell. 2008; 3: 607–9.
  33. Subcommitte on Motor Neuron Diseases of World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases, El Escorial «Clinical limits of ALS» Workshop Contributors. El Escorial World Federation of Neurology criteria for the dignosis of amyotrophic lateral sclerosis. Journal of the Neurological Sciences. 1994; 124: 96–107.
  34. Сайт World Federation of Neurology. Fostering quality neurology and brain health worldwide [Электронный ресурс]. 2019. URL: https://wfneurology.org/.
  35. McKhann G., Drachman D., Folstein M., Katzman R., Price D., Stadlan E.M. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology. 1984; 34 (7): 939–44.
  36. DSM-IV. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.). Washington, DC. 1994.
  37. Poser C.M., Paty D.W., Scheinberg L., McDonald W.I., Davis F.A., Ebers G.C., Johnson K.P., Sibley W.A., Silberberg D.H., Tourtellotte W.W. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 1983; 13 (3): 227–31.
  38. McDonald W.I., Compston A., Edan G., Goodkin D., Hartung H.P., Lublin F.D., McFarland H.F., Paty D.W., Polman C.H., Reingold S.C., Sandberg-Wollheim M., Sibley W., Thompson A., van den Noort S., Weinshenker B.Y., Wolinsky J.S. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Annals of neurology. 2001; 50 (1): 121–7.
  39. Kim H.J., Seo S.W., Chang J.W., Lee J.I., Kim C.H., Chin J., Choi S.J., Kwon H., Yun H.J., Lee J.M., Kim S.T., Choe Y.S., Lee K.H., Na D.L. Stereotactic brain injection of human umbilical cord blood mesenchymal stem cells in patients with Alzheimer’s disease dementia: A phase 1 clinical trial. Alzheimers Dement (N Y). 2015; 1 (2): 95–102.
  40. Mazzini L., Gelati M., Profico D.C., Sgaravizzi G., Projetti Pensi M., Muzi G., Ricciolini C., Rota Nodari L., Carletti S., Giorgi C., Spera C., Domenico F., Bersano E., Petruzzelli F., Cisari C., Maglione A., Sarnelli M.F., Stecco A., Querin G., Masiero S., Cantello R., Ferrari D., Zalfa C., Binda E., Visioli A., Trombetta D., Novelli A., Torres B., Bernardini L., Carriero A., Prandi P., Servo S., Cerino A., Cima V., Gaiani A., Nasuelli N., Massara M., Glass J., Sorarù G., Boulis N.M., Vescovi A.L. Human neural stem cell transplantation in ALS: initial results from a phase I trial. J. Transl Med. 2015; 27: 13–7.
  41. Nabavi S.M., Arab L., Jarooghi N., Bolurieh T., Abbasi F., Mardpour S., Azimyian V., Moeininia F., Maroufizadeh S., Sanjari L., Hosseini S.E., Aghdami N. Safety, Feasibility of Intravenous and Intrathecal Injection of Autologous Bone Marrow Derived Mesenchymal Stromal Cells in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis: An Open Label Phase I Clinical Trial. Cell J. 2019; 20 (4): 592–8.
  42. Camilleri E.T., Gustafson M.P., Dudakovic A., Riester S.M., Garces C.G., Paradise C.R., Takai H., Karperien M., Cool S., Sampen H.J., Larson A.N., Qu W., Smith J., Dietz A.B., van Wijnen A.J. Identification and validation of multiple cell surface markers of clinical-grade adipose-derived mesenchymal stromal cells as novel release criteria for good manufacturing practice-compliant production. Stem Cell Res Ther. 2016; 7 (1): 107.
  43. Riordan N.H., Morales I., Fernández G., Allen N., Fearnot N.E., Leckrone M.E., Markovich D.J., Mansfield D., Avila D., Patel A.N., Kesari S., Paz Rodriguez J. Clinical feasibility of umbilical cord tissue-derived mesenchymal stem cells in the treatment of multiple sclerosis. J. Transl Med. 2018; 16 (1): 57.
  44. Harris V.K., Stark J., Vyshkina T., Blackshear L., Joo G., Stefanova V., Sara G., Sadiq S.A. Phase I Trial of Intrathecal Mesenchymal Stem Cell-derived Neural Progenitors in Progressive Multiple Sclerosis. EBioMedicine. 2018; 29: 23–30.
  45. Karussis D., Karageorgiou C., Vaknin-Dembinsky A, Gowda-Kurkalli B, Gomori JM, Kassis I, Bulte JW, Petrou P., Ben-Hur T., Abramsky O., Slavin S. Safety and immunological effects of mesenchymal stem cell transplantation in patients with multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol. 2010; 67 (10): 1187–94.