ИЗМЕНЕНИЕ ЭКСПРЕССИОННОГО ПРОФИЛЯ микроРНК ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ МЕЛАНОЦИТАРНЫХ НЕВУСАХ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2021-04-05

С.В. Цыренжапова(1), Р.Н. Белоногов(1), Е.Ю. Сергеева(1, 2), Т.Г. Рукша1 1-ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 660022, Красноярский край, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; 2-ФГАОУ ВО «Сибирский федеральный университет», Российская Федерация, 660041, Красноярский край, Красноярск, пр. Свободный, д. 79 E-mail: office@sfu-kras.ru

Введение. Меланома является онкологическим заболеванием кожи, ранняя диагностика которой крайне важна для снижения смертности. Известно, что экспрессия микроРНК в клетках меланомы и доброкачественных меланоцитарных невусов различается, это может быть применено для совершенствования ранней диагностики меланомы. Цель. Определение профиля экспрессии микроРНК при меланоме и доброкачественных меланоцитарных новообразованиях кожи на основе микрочипирования; выявление с помощью биоинформатического анализа сигнальных путей и генов-мишеней для измененных микроРНК с целью расширения представления о патогенезе меланоцитарных новообразований кожи, а также поиска новых диагностических маркеров. Материал и методы. В исследование включены биоптаты пациентов с меланомой и доброкачественными меланоцитарными невусами. Для исследования влияния ингибитора микроРНК-4286 на экспрессию генов-мишеней выбрана человеческая культура клеток меланомы кожи BRO. Исследование экспрессионного профиля микроРНК проводилось на основе микрочипирования с последующим выполнением биоинформатического анализа. Экспрессия генов-мишеней микроРНК оценивалась на основе полимеразной цепной реакции в реальном времени. Результаты. Уровень экспрессии miR-4306 в меланоме в сравнении с меланоцитарными невусами повышался в 16,15 раза, pFDR=0,036; miR-6853-3p – в меланоме в сравнении с доброкачественными меланоцитарными новообразованиями снижался в 2,11 раза, pFDR=0,036. Сигнальные пути, белки, молекулярные функции, ассоциированные с выявленными генами-мишенями данных микроРНК связаны преимущественно с пролиферацией, подвижностью, миграцией клеток. Ингибирование miR-4286 в клетках меланомы BRO приводит к снижению экспрессии ее генов-мишеней CCND1 и PLXNA2. Заключение. Можно предположить, что изменение уровней экспрессии микроРНК отражает этапы опухолевой трансформации клеток, а сама использованная нами методология профилирования микроРНК может быть применена как для лучшего понимания функциональных аспектов развития злокачественных новообразований, так и для выбора новых молекул-маркеров для диагностики злокачественных опухолей.
Ключевые слова: 
меланома, микроРНК

Список литературы: 
  1. Aksenenko M., Palkina N., Komina A., Tashireva L., Ruksha T. Differences in microRNA expression between melanoma and healthy adjacent skin. BMC Dermatol. 2019; 19 (1): 1. https://doi.org/10.1186/s12895-018-0081-1
  2. Ge X., Niture S., Lin M., Cagle P., Li P.A., Kumar D. MicroRNA-205-5p inhibits skin cancer cell proliferation and increase drug sensitivity by targeting TNFAIP8. Sci. Rep. 2021; 11 (1): 5660. https://doi.org/10.1038/s41598-021-85097-6
  3. Davis L.E., Shalin S.C., Tackett A.J. Current state of melanoma diagnosis and treatment. Cancer Biol. Ther. 2019; 20 (11): 1366–79. https://doi.org/10.1080/15384047.2019.1640032
  4. Lu T.X., Rothenberg M.E. MicroRNA. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 141 (4): 1202–7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.08.034
  5. Li Y., Kowdley K.V. MicroRNAs in common human diseases. Genomics proteomics bioinformatics. 2012; 10 (5): 246–53. https://doi.org/10.1016/j.gpb.2012.07.005
  6. Motti M.L., Minopoli M., Di Carluccio G., Ascierto P.A., Carriero M.V. MicroRNAs as key players in melanoma cell resistance to MAPK and immune checkpoint inhibitors. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (12): 4544. https://doi.org/10.3390/ijms21124544
  7. Thyagarajan A., Tsai K.Y., Sahu R.P. MicroRNA heterogeneity in melanoma progression. Semin. Cancer Biol. 2019; 59: 208–20. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.05.021
  8. Long Y., Tao H., Karachi A., Grippin A.J., Jin L., Chang Y.E., Zhang W., Dyson K.A., Hou A.Y., Na M., Deleyrolle L.P., Sayour E.J., Rahman M., Mitchell D.A., Lin Z., Huang J. Dysregulation of glutamate transport enhances Treg function that promotes VEGF blockade resistance in glioblastoma. Cancer Res. 2020; 80 (3): 499–509. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-1577
  9. Dupin E., Le Douarin N.M. Development of melanocyte precursors from the vertebrate neural crest. Oncogene. 2003; 22 (20): 3016–23. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1206460
  10. Yang X., Du W.W., Li H., Liu F., Khorshidi A., Rutnam Z.J., Yang B.B. Both mature miR-17-5p and passenger strand miR-17-3p target TIMP3 and induce prostate tumor growth and invasion. Nucleic Acids Res. 2013; 41 (21): 9688–704. https://doi.org/10.1093/nar/gkt680
  11. Shan S.W., Fang L., Shatseva T., Rutnam Z.J., Yang X., Du W., Lu W.Y., Xuan J.W., Deng Z., Yang B.B. Mature miR-17-5p and passenger miR-17-3p induce hepatocellular carcinoma by targeting PTEN, GalNT7 and vimentin in different signal pathways. J. Cell Sci. 2013; 126 (6): 1517–30. https://doi.org/10.1242/jcs.122895
  12. Chen L., Huang K., Yi K., Huang Y., Tian X., Kang C. Premature microRNA-based therapeutic: a «one-two punch» against cancers. Cancers (Basel). 2020; 12 (12): 3831. https://doi.org/10.3390/cancers12123831
  13. Place R.F., Li L.C., Pookot D., Noonan E.J., Dahiya R. MicroRNA-373 induces expression of genes with complementary promoter sequences. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105 (5): 1608–13. https://doi.org/10.1073/pnas.0707594105
  14. Serrano-Gomez S.J., Maziveyi M., Alahari S.K. Regulation of epithelial-mesenchymal transition through epigenetic and post-translational modifications. Mol. Cancer. 2016; 15: 18. https://doi.org/10.1186/s12943-016-0502-x
  15. González-Ruiz L., González-Moles M.Á., González-Ruiz I., Ruiz-Ávila I., Ayén Á., Ramos-Garcia P. An update on the implications of cyclin D1 in melanomas. Pigment Cell Melanoma Res. 2020; 33 (6): 788–805. https://doi.org/10.1111/pcmr.12874
  16. Valiulyte I., Steponaitis G., Kardonaite D., Tamasauskas A., Kazlauskas A. A SEMA3 signaling pathway-based multi-biomarker for prediction of glioma patient survival. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (19): 7396. https://doi.org/10.3390/ijms21197396
  17. Gabrovska P.N., Smith R.A., Tiang T., Weinstein S.R., Haupt L.M., Griffiths L.R. Semaphorin-plexin signalling genes associated with human breast tumourigenesis. Gene. 2011; 489 (2): 63–9. https://doi.org/10.1016/j.gene.2011.08.024
  18. Tian T.V., Tomavo N., Huot L., Flourens A., Bonnelye E., Flajollet S., Hot D., Leroy X., de Launoit Y., Duterque-Coquillaud M. Identification of novel TMPRSS2:ERG mechanisms in prostate cancer metastasis: involvement of MMP9 and PLXNA2. Oncogene. 2014; 33 (17): 2204–14. https://doi.org/10.1038/onc.2013.176
  19. Xiao M., Li J., Li W., Wang Y., Wu F., Xi Y., Zhang L., Ding C., Luo H., Li Y., Peng L., Zhao L., Peng S., Xiao Y., Dong S., Cao J., Yu W. MicroRNAs activate gene transcription epigenetically as an enhancer trigger. RNA Biol. 2017; 14 (10): 1326–34. https://doi.org/10.1080/15476286.2015.1112487
  20. Vasudevan S., Tong Y., Steitz J.A. Switching from repression to activation: microRNAs can up-regulate translation. Science. 2007; 318 (5858): 1931–4. https://doi.org/10.1126/science.1149460