КОМПЕНСАТОРНЫЕ МУТАЦИИ КАК МЕХАНИЗМ СОХРАНЕНИЯ ВИРУЛЕНТНОСТИ И ЖИЗНЕСПОСОБНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ФОРМ Mycobacterium tuberculosis

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2022-02-03

Б.И. Вишневский ФГБУ Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии Минздрава России, Российская Федерация, 191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2–4

Туберкулез (ТБ) остается одной из основных причин смертности от инфекционных заболеваний в мире. Согласно данным ВОЗ, ежегодно в мире заболевают до 10 млн человек и почти 4,5 тыс. от него умирают. Несмотря на стойкое снижение основных эпидемиологических показателей по ТБ, продолжается неуклонное повышение лекарственной устойчивости (ЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ), а по данным СПбНИИФ – при всех его локализациях. Наблюдается опасное распространение множественной (МЛУ) и широкой ЛУ МБТ, и, что наиболее тревожно, тотальной ЛУ МБТ ко всем противотуберкулезным препаратам (ПТП). Цель обзора – обобщить современные данные о несущих серьезную угрозу компенсаторных мутациях, позволяющих сохранить жизнеспособность и вирулентность ЛУ-форм МБТ. Материал и методы. Поиск литературы осуществлен по базам eLIBRARY.RU, MedLine, PubMed за 2000–2021 гг. Результаты. Лекарственная резистентность МБТ, в отличие от других инфекций, происходит вследствие накопления хромосомных мутаций, а не за счет плазмид и мобильных генетических элементов. В настоящее время известны мутации в генах, ассоциированные с ЛУ практически ко всем ПТП. Приобретение ЛУ имеет плейотропные эффекты, то есть связано с известными биологическими издержками, нередко приводимыми к снижению жизнеспособности и вирулентности МБТ. Но многочисленными исследованиями установлено, что в ходе эволюции МБТ приобретают так называемые компенсаторные мутации в других генах, которые могут эпистатически взаимодействовать с мутациями устойчивости, снижая тем самым «стоимость» адаптивной приспособленности с сохранением жизнеспособности и вирулентности возбудителя. Заключение. Наблюдаемый в настоящее время кризис классической антибактериальной терапии диктует необходимость дальнейшего углубленного исследования компенсаторных мутаций, главным образом, для поиска «антимутаторов» как альтернативной терапии в целях повышения эффективности лечения ТБ.
Для цитирования: 
Вишневский Б.И. КОМПЕНСАТОРНЫЕ МУТАЦИИ КАК МЕХАНИЗМ СОХРАНЕНИЯ ВИРУЛЕНТНОСТИ И ЖИЗНЕСПОСОБНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ФОРМ Mycobacterium tuberculosis. Молекулярная медицина, 2022; (2): -https://doi.org/10.29296/24999490-2022-02-03
Список литературы: 
  1. World Tuberculosis Day. WHO Bulletin 24 March 2019. https://www.who.int › detai
  2. Яблонский П.К., Вишневский Б.И.,Соловьева Н.С., Маничева О.А. Догонадзе М.З., Мельникова Н.Н., Журавлев В.Ю. Лекарственная устойчивость Mycоbacterium tuberculosis при различных локализациях заболевания. Инфекция и ммунитет. 2016; 2: 133–40 [Yablonsky P.K., Vishnevsky B.I., Solovieva N.S., Manicheva O.A. Dogonadze M.Z., Melnikova N.N., Zhuravlev V.Yu. Drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in various localities of the disease. Infection and immunity. 2016; 2: 133–42 (in Russian)].
  3. Furin J., Brigden G., Lessem E. Global progress and challenges in implementing new medications for treating multidrug-resistant tuberculosis. Emerg. Infect. Dis. 2016; 22 (3): e151430. https://doi.org/ 10.3201/eid2203.151430.
  4. Meeting report of the WHO expert consultation on the definition of extensively drug-resistant tuberculosis, 27–29 October 2020 ISBN 978-92-4-001866-2 (electronic version) https://www.who.int
  5. Udwadia ZF. MDR, XDR, TDR tuberculosis: ominous rogression. Thorax. 2012; 67: 286–8.
  6. WHO. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018. Available at: https://apps.who. int/iris/handle/10665/274453
  7. Вишневский Б.И. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза. Медицинский альянс. 2017; 1: 29–35. [Vishnevsky B.I. Drug resistance of mycobacterium tuberculosis. Medical Alliance. 2017; 1: 29–35 (in Russian)].
  8. Roca I., Akova M., Baquero F. The goal threat of antimicrobial resistance: science for intervention. New Microbes New Infect. 2015; 6: 22–9. https://doi.org/ 10.1016/j.nmni.2015.02. 007.
  9. Smith T., Wolf K., Nguen U. Molecular biology of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Curr Top Microbiol Immunol. 2013; 374: 53–80. https://doi.org/10.1007/82_2012_279
  10. Наумов А.Г., Павлунин А.В. Механизмы развития лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis: есть ли шанс победить? Пульмонология. 2021; 31 (1): 100–8. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-1-100-108 [Naumov A.G., Pavlunin A.V. Mechanisms of development of Mycobacterium tuberculosis drug resistance: is there a chance to win? Pulmonology. 2021; 31 (1): 100–8. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-1-100-108 (in Russian)].
  11. Hameed H.M., Islam M.M., Chnotaray C. Mоlecular targets related drug resistance mechanism in MDR-, XDR-, and TDR-Mycobacterium tuberculosis strains. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018; 8: 114. https://doi.org/10.3389/ fci
  12. Wang F., Shao L., Fan X., Shen Y., Diao N., Jin J., Sun F., Wu J., Chen J., Weng X. Evolution and transmission patterns of extensively drug-resistant tuberculosis in China. Antimicrob. Agents Chemother. 2015: 59: 818–25.
  13. Casali N., Nikolaevskyy V., BalabanovaY., Harris S., Ignatyeva O., Corander J., Nejentsev SHorstmann D., Brown T., Drobnievski F. Evolution and transmission of drug-resistant tuberculosis in a Russian population. Nat. Genet. 2014; 46: 279–86. https://doi.org/10.1038/ng.2878
  14. Coll F., Phelan J., Hill-Cawthorne G.A., Nair M.B., Mallard K., Ali S., Abdallah A.M., Alghamdi S., Alsomali M., Ahmed, A.O. Genome-wide analysis of multi-and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Nat. Genet. 2018: 50: 307.
  15. Kohanski MA, DePristo MA, Collins JJ. Sublethal antibiotic treatment leads to multidrug resistance via radical-induced mutagenesis. Molecular cell. 2010; 37: 311–20
  16. Вишневский Б.И., Яблонский П.К. Персистенция Mycobacterium tuberculosis – основа латентного туберкулеза. Обзор. МедАльянс. 2020; 3: 14–20. [Vishnevsky B.I., Yablonsky P.K. The persistence of Mycobacterium tuberculosis is the basis of latent tuberculosis. Review. Medalliance. 2020; 3: 14–20 (in Russian)].
  17. Zhang Y. Drug Resistant and Persistent Tuberculosis: Mechanisms and Drug Development. In: T.J. Dougherty MJP, editor. Antibiotic Discovery and Development. Springer Science+Business Media. 2012; 719–46.
  18. Kempf I., Zeitouni S The cost of antibiotic resistance: analysis and consequences. Pathol Biol (Paris). 2012; 60 (2): 9–14. https://doi.org/10.1016/j.patbio.2009.10.013. Review.
  19. MacLean R.C., Vogwill T. Limits to compensatory adaptation and the persistence of antibiotic resistance in pathogenic bacteria. Evol. Med. Public Health. 2014; 2015: 4–12. https://doi.org/10.1093/emph/eou032
  20. Andersson D.I., Hughes D. Antibiotic resistance and its cost: is it possible to reverse resistance? Nature reviews. Microbiology. 2010; 8: 260–71.
  21. Ameeruddin N.U., Luke Elizabeth H. Impact of isoniazid resistance on virulence of global and south Indian clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis. Tuberculosis (Edinb). 2014; 94 (6): 557–63. https://doi.org/10.1016/j.tube.2014.08.011
  22. Gygli S.M., Borrell S., Trauner A., Gagneux S. FEMS Microbiol Rev. 2017; 1, 41 (3): 354–73. https://doi.org/10.1093/femsre/fux011.
  23. Muzondiwa D., Hlanze H., Reva O.N. The Epistatic Landscape of Antibiotic Resistance of Different Clades of Mycobacterium tuberculosis. Antibiotics. 2021; 10: 857. https://doi.org/10.3390/antibiotics10070857
  24. Ma P., Luo T., Ge L., Chen Z., Wang X., Zhao R., Liao W., Bao L. Compensatory effects of M. tuberculosis rpoB mutations outside the rifampicin resistance-determining region. Emerg Microbes Infect. 2021; 10 (1): 743–52. https://doi.org/10.1080/22221751.2021.1908096.
  25. Маничева О.А., Догонадзе М.З., Мельникова Н.Н., Вишневский Б.И., Маничев С.А. Фенотипическое свойство скорости роста Mycobacterium tuberculosis: зависимость от лекарственной чувствительности возбудителя, локализации туберкулеза, лечения. Инфекция и иммунитет. 2018; 8 (2): 175–86. [Manicheva O.A., Dogonadze M.Z., Melnikova N.N., Vishnevsky B.I., Manichev S.A. Phenotypic property of Mycobacterium tuberculosis growth rate: dependence on drug sensitivity of the pathogen, localization of tuberculosis, treatment. Infection and immunity. 2018; 8 (2): 175–86 (in Russian)].
  26. Wang S., Zhou Y., Zhao B., Ou X., Xia H., Zheng Y., Song Y., Cheng Q., Wang X., Zhao Y. Characteristics of compensatory mutations in the rpoC gene and their association with compensated transmission of Mycobacterium tuberculosis. Front Med. 2020; 14 (1): 51–9. https://doi.org/10.1007/s11684-019-0720-x.
  27. 27. Brandis G., Wrande M., Liljas L., Hughes D. Fitness-compensatory mutations in rifampicin-resistant RNA polymerase. Mol. Microbiol. 2012; 85 (1): 142–51. https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2012.08099.x
  28. Casali N., Nikolaevskyy V., BalabanovaY., Harris S., Ignatyeva O.,Kontsevaya I., Bentley D., Nejentsev S., Hoffner S., Horstmann D., BrownT., Drobnievski F. Microevolution of extensively drug-resistant tuberculosis in Russia. Genome Res. 2012; 22: 735–45. https://doi.org/10.1101/gr.128678.111
  29. Casali N., Nikolaevskyy V., BalabanovaY., Harris S., Ignatyeva O.,Harris S., Bentley D., Kontsevaya I., Corander J., Bryant J., Bryant J., Nejentsev S., Hoffner S., Horstmann D., BrownT., Drobnievski F. Evolution and transmission of drug-resistant tuberculosis in a Russian population. Nat. Genet. 2014; 46: 279–86. https://doi.org/10.1038/ng.2878
  30. Sergeev R., Colijn C., Murray M., Cohen T. Modeling the Dynamic Relationship Between HIV and the Risk of Drug-Resistant Tuberculosis. Science translational medicine. 2012; 4: 135–67.
  31. Comas I., Borrell S., Roetzer A. et al. Whole-genome sequencing of rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis strains identifies compensatory mutations in RNA polymerase genes. Nature genetics. 2012; 44: 106–10. https://doi.org/10.1038/ng.1038
  32. Zuo T., Liu O., Gao O. Comprehensive identification of compensatory mutations in rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis strains Chinese J. of tuberculosis and respiratory diseases. 2018; 12, 41 (3): 207–12. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2018.03.012.
  33. Ameeruddin N., Luke E. Molecular mechanisms of action, resistance, detection to the first-line anti tuberculosis drugs: Rifampicin and pyrazinamide in the post whole genome sequencing era. Reviev. Tuberculosis (Edinb). 2017; 105: 96–107. https://doi.org/ 10.1016/j.tube.2017.04.008.
  34. Shcherbakov D., Akbergenov R., Matt T., Sander P., Andersson D., Böttger E. Directed mutagenesis of Mycobacterium smegmatis 16S rRNA to reconstruct the in vivo evolution of aminoglycoside resistance in Mycobacterium tuberculosis. Mol. Microbiol. 2010; 77: 830–40. https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2010.07218.x
  35. Borrell S., Gagneux S. Infectiousness, reproductive fitness and evolution of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Int J. Tuberc Lung Dis. 2009; 13: 1456–66.
  36. MacLean R.C., Vogwill T. Limits to compensatory adaptation and the persistence of antibiotic resistance in pathogenic bacteria. Evol. Med. Public Health. 2014; 2015: 4–12. https://doi.org/10.1093/emph/eou032
  37. Lange C., Abubakar I., Alffenaar C., Bothamley G., . Caminero J., Carvalho A., Codecasa C., Crudu A., Drobniewski F., Duarte R., Erkens E., Günther G., Ibraim E., Kampmann B. Management of patients with multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis in Europe: a TBNET consensus statement. Eur. Respir. J. 2014; 44: 23–63. https://doi.org/ 10.1183/09031936.00188313
  38. Bjorkman J., Nagaev I., Berg OG., Hughes D., Andersson DI. Effects of environment on compensatory mutations to ameliorate costs of antibiotic resistance. Science. 2000; 287: 1479–82. https://doi.org/10.1126/science.287.5457.1479
  39. Billington O.J., McHugh T.D., Gillespie S.H. Physiological cost of rifampin resistance induced in vitro in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43: 1866–9. https://doi.org/10.1128/AAC.43.8.1866
  40. van Doorn H.R., de Haas P.E., Kremer K.F., Vandenbroucke-Grauls C.M., Borgdorff M.W., van Soolingen D.R. Public health impact of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis strains with a mutation at amino-acid position 315 of katG: a decade of experience in The Netherlands. Clin Microbiol Infect. 2006; 12: 769–75. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2006.01495.x
  41. Lee J., Ammerman N., Nolan S. Isoniazid resistance without a loss of fitness in Mycobacterium tuberculosis. Nat Commun. 2012; 3: 753.
  42. Gagneux S., Long C.D., Small P.M., Van T., Schoolnik G.K., Bohannan B.J. The competitive cost of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis. Science. 2006; 312: 1944–6. https://doi.org/ https://doi.org/ 10.1126/science.1124410.
  43. Salvatore P.P., Becerra M. Fitness costs of drug resistance mutations in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis: a household-based case-control study. J. Infect. Dis. 2016; 213: 149–55. https://doi.org/10.1093/infdis/jiv347
  44. Knight G.M., Colijn C., Shrestha S., Fofana M., Cobelens F., White R.G., Dowdy D.W., Cohen T. Clin Infect Dis. 2015; 61 (3): 147–54. https://doi.org/ 10.1093/cid/civ5