МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ

DOI: https://doi.org/https://doi.org/10.29296/24999490-2022-03-05

Е.И. Королёва(1), А.А. Мусаелян(1, 2), В.Д. Назаров(1), С.В. Лапин(1), С.Л. Воробьев(3),
О.Л. Шарова(3), Е.С. Козорезова(3), И.М. Кораблина3, В.Л. Эмануэль1, C.В. Орлов1, 2
1ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный
медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России,
Российская Федерация, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8;
2ФГБНУ «Научно-исследовательский институт
медицинской приматологии» Минобрнауки России,
Российская Федерация, 354376, Краснодарский край, Сочи,
Адлерский р-н, с. Весёлое, ул. Мира, д. 177;
3ООО «Национальный центр клинической морфологической диагностики»,
Российская Федерация, 192283, Санкт-Петербург, ул. Олеко Дундича, д. 8, к. 2

Введение. В 2013 г. группой The Cancer Genome Atlas (TCGA) разработана новая классификация рака эндометрия, в рамках которой выделено 4 молекулярных подтипа – c мутациями POLE, высоким уровнем микросателлитной нестабильности, высоким уровнем копийности TP53, низким уровнем копийности TP53. Установление подтипа необходимо для прогнозирования течения заболевания, а также может способствовать определению оптимальной терапии. Цель. Оценить распространенность мутаций POLE, MSI и аномальной экспрессии p53 и сравнить молекулярные характеристики и клинико-патологические особенности опухоли. Материал и методы. Для исследования были отобраны 45 образцов эндометриоидной аденокарциномы, полученных в результате диагностической биопсии или оперативного вмешательства. Каждый образец был подвергнут гистологическому, иммуногистохимическому (ИГХ) и генетическому исследованиям. Генетическое тестирование проводилось секвенированием экзонов 9 и 13 гена POLE, а также методом полимеразной цепной реакции для определения микросателлитной нестабильности. ИГХ метод применялся для определения уровня экспрессии белка p53. Результаты. Среди 45 исследуемых образцов, мутации в гене POLE не выявлены. Микросателлитная нестабильность выявлена в 10 (22%) исследуемых образцах. Аномальная экспрессия p53 не выявлена. Проведено сравнение клинико-патологических характеристик MSI- и MSS-опухолей. Статистически значимая разница наблюдалась в уровне митотической активности исследуемых опухолей – у MSI-опухолей уровень митотической активности был выше. Аналогично отмечался более низкий уровень дифференцировки у MSI опухолей. Заключение. Полученные результаты подтверждают низкую частоту встречаемости мутаций POLE и аномальной экспрессии белка p53 среди опухолей низкой степени злокачественности. В то же время значительная распространенность микросателлитной нестабильности в этой группе опухолей требует дальнейшего изучения влияния данного маркера на течение заболевания.
Ключевые слова: 
рак эндометрия, молекулярная классификация, POLE, MSI, p53
Для цитирования: 
Королева Е.И., Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Лапин С.В., Воробьев С.Л., Шарова О.Л., Козорезова Е.С., Кораблина И.М., Эмануэль В.Л., Орлов C.В. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ. Молекулярная медицина, 2022; (3): 34-40https://doi.org/https://doi.org/10.29296/24999490-2022-03-05
Список литературы: 
  1. McAlpine J., Leon-Castillo A., Bosse T. The rise of a novel classification system for endometrial carcinoma; integration of molecular subclasses. J. Pathol. 2018; 244 (5): 538–49. https://doi.org/10.1002/path.5034
  2. Levine D., The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013; 497: 67–73. https://doi.org/10.1038/nature12113
  3. Stelloo E., Bosse T., Nout R.A., MacKay H.J., Church D.N., Nijman H.W., Leary A., Edmondson R.J., Powell M.E., Crosbie E.J., Kitchener H.C., Mileshkin L., Pollock P.M., Smit V.T., Creutzberg C.L. Refining prognosis and identifying targetable pathways for high-risk endometrial cancer; a TransPORTEC initiative. Mod. Pathol. 2015; 28: 836–44. https://doi.org/10.1038/modpathol.2015.43
  4. Talhouk A., McConechy M.K., Leung S., Yang W., Lum A., Senz J., Boyd N., Pike J., Anglesio M., Kwon J.S., Karnezis A.N., Huntsman D.G., Gilks C.B., McAlpine J.N. Confirmation of ProMisE: A simple, genomics-based clinical classifier for endometrial cancer. Cancer. 2017; 123 (5): 802–13. DOI: 10.1002/cncr.30496
  5. Imboden S., Nastic D., Ghaderi M., Rydberg F., Rau T.T., Mueller M.D., Epstein E., Carlson J.W. Phenotype of POLE-mutated endometrial cancer. PLoS ONE. 2019; 14 (3): e0214318. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0214318
  6. Kanopiene D., Vidugiriene J., Valuckas K. P., Smailyte G., Uleckiene S., Bacher J. Endometrial cancer and microsatellite instability status. Open medicine. 2014; 10 (1): 70–6. https://doi.org/10.1515/med-2015-0005
  7. Hashmi A.A., Mudassir G., Hashmi R.N., Irfan M., Asif H., Khan E.Y., Abu Bakar S.M., Faridi N. Microsatellite Instability in Endometrial Carcinoma by Immunohistochemistry, Association with Clinical and Histopathologic Parameters. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2019; 20 (9): 2601–6. https://doi.org/10.31557/APJCP.2019.20.9.2601.
  8. National Comprehensive Cancer Network Guidelines 3.2021 Uterine Neoplasms, 2021. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1473.
  9. Maxwell G.L., Risinger J.I., Alvarez A.A., Barrett J.C., Berchuck A. Favorable survival associated with microsatellite instability in endometrioid endometrial cancers. Obstet. Gynecol. 2001; 97 (3): 417–22. https://doi.org/10.1016/s0029-7844(00)01165-0.
  10. Murali R., Davidson B., Fadare O., Carlson J.A., Crum C.P., Gilks C.B., Irving J.A., Malpica A., Matias-Guiu X., McCluggage W.G., Mittal K., Oliva E., Parkash V., Rutgers J.K.L., Staats P.N., Stewart C.J.R., Tornos C., Soslow R.A. High-grade Endometrial Carcinomas: Morphologic and Immunohistochemical Features, Diagnostic Challenges and Recommendations. Int. J. Gynecol. Pathol. 2019; 38 (Iss 1 Suppl 1): 40–63. https://doi.org/10.1097/PGP.0000000000000491
  11. An H.J., Kim K.I., Kim J.Y., Shim J.Y., Kang H., Kim T.H., Kim J.K., Jeong J.K., Lee S.Y., Kim S.J. Microsatellite Instability in Endometrioid Type Endometrial Adenocarcinoma is Associated With Poor Prognostic Indicators. Am. J. Surg. Pathol. 2007; 31 (6): 846–53. https://doi.org/10.1097/01.pas.0000213423.30880.ac
  12. Yano M., Ito K., Yabuno A., Ogane N., Katoh T., Miyazawa M., Miyazawa M., Hasegawa K, Narahara H, Yasuda M. Impact of TP53 immunohistochemistry on the histological grading system for endometrial endometrioid carcinoma. Mod. Pathol. 2019; 32: 1023–31. https://doi.org/10.1038/s41379-019-0220-1
  13. Bell D. W., Ellenson L. H. Molecular Genetics of Endometrial Carcinoma. Annu. Rev. Pathol. 2017; 14 (1). https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-020117-043609
  14. Schultheis A.M., Martelotto L.G., De Filippo M.R., Piscuglio S., Ng C.K., Hussein Y.R., Reis-Filho J.S., Soslow R.A., Weigelt B. TP53 Mutational Spectrum in Endometrioid and Serous Endometrial Cancers. Int. J. Gynecol. Pathol. 2016; 35 (4): 289–300. https://doi.org/10.1097/pgp.0000000000000243
  15. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L., Singh N., Nottegar A., Bosse T., Miller R., Riaz N., Douillard J.Y., Andre F., Scarpa A. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann. Oncol. 2019; 30 (8): 1232–43. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz116.
  16. McConechy M.K., Talhouk A., Leung S., Chiu D., Yang W., Senz J., Reha-Krantz L.J., Lee C.H., Huntsman D.G., Gilks C.B., McAlpine J.N. Endometrial Carcinomas with POLE Exonuclease Domain Mutations Have a Favorable Prognosis. Clin. Cancer Res. 2016; 22 (12): 2865–73. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-2233.
  17. Buttin B.M., Powell M.A., Mutch D.G., Rader J.S., Herzog T.J., Gibb R.K., Huettner P., Edmonston T.B., Goodfellow P.J. Increased risk for hereditary nonpolyposis colorectal cancer-associated synchronous and metachronous malignancies in patients with microsatellite instability-positive endometrial carcinoma lacking MLH1 promoter methylation. Clin. Cancer Res. 2004; 10 (2): 481–90. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-1110-03.
  18. Steinbakk A., Malpica A., Slewa A., Gudlaugsson E., Janssen E.A., Arends M., Kruse A.J., Yinhua Y., Feng W., Baak J.P.. High frequency microsatellite instability has a prognostic value in endometrial endometrioid adenocarcinoma, but only in FIGO stage 1 cases. Anal. Cell Pathol. (Amst). 2010; 33 (5): 245–55. https://doi.org/10.3233/ACP-CLO-2010-0550
  19. Walsh M.D., Buchanan D.D., Cummings M.C., Pearson S.A., Arnold S.T., Clendenning M., Walters R., McKeone D.M., Spurdle A.B., Hopper J.L., Jenkins M.A., Phillips K.D., Suthers G.K., George J., Goldblatt J., Muir A., Tucker K., Pelzer E., Gattas M.R., Woodall S., Parry S., Macrae F.A., Haile R.W., Baron J.A., Potter J.D., Le Marchand L., Bapat B., Thibodeau S.N., Lindor N.M., McGuckin M.A., Young J.P. Lynch Syndrome-Associated Breast Cancers: Clinicopathologic Characteristics of a Case Series from the Colon Cancer Family Registry. Clin. Cancer Res. 2010; 16 (7): 2214–24. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-09-3058
  20. Al Kushi A., Lim P., Aquino-Parsons C., Gilks C. B. Markers of Proliferative Activity Are Predictors of Patient Outcome for Low-Grade Endometrioid Adenocarcinoma But Not Papillary Serous Carcinoma of Endometrium. Mod. Pathol. 2002; 15 (4): 365–71. https://doi.org/10.1038/modpathol.3880531